טוברוס סקלרוזיס (Tuberous Sclerosis (TS היא תסמונת מולדת הנגרמת כתוצאה משינויים גנטיים, ומופיעה בשכיחות של 1 ל-6,000 לידות. ברוב המקרים, לא מדובר בתסמונת תורשתית: בקרב שני-שליש מהלוקים ב-TS, התסמונת נוצרת כתוצאה משינויים גנטיים הנוצרים בתהליך התפתחות העובר.
תסמונת ה-TS מופיעה במגוון ביטויים קליניים במערכות הגוף: במוח, בעור, בעיניים, בלב, בכליות, בכבד ובריאות. חומרת הביטויים משתנה בהתאם לעוצמת המחלה, החל באנשים בריאים הנושאים את הגן וסובלים מביטוי מזערי של התסמונת (למשל: פריחה קלה בעור), ועד לחולים הסובלים מביטויים קליניים קשים, לרבות פרכוסים אפילפטים. הטיפול הרפואי משתנה בהתאם לצרכים הייחודיים של כל חולה ולחומרת מצבו.
הודות למחקר אינטנסיבי שנערך על תסמונת ה-TS, חלה התקדמות בשיטות האבחון והטיפול במחלה, וכיום ניתן לזהות בבירור את הגן המאפיין את המחלה. עם זאת, עדיין לא ניתן לנבא באופן מדויק את הביטוי הצפוי של התסמונת ואת התפתחותה לאורך חייו של נושא הגן.
מרכז ה-TS הישראלי
מרכז ה-TS הישראלי, הפועל במסגרת המחלקה לנוירוכירורגיה בבית חולים "דנה-דואק" לילדים, ובתיאום עם המרכז הארצי לנוירופיברומטוזיס (NF), שם לעצמו למטרה לרכז את הטיפול בחולי TS ובבני משפחותיהם תחת קורת גג אחת.
ריכוז הטיפול הרפואי הכללי במטופל כולל:
- הערכת האספקטים הנוירולוגים וההתפתחותיים, כולל טיפול תרופתי בפרכוסים.
- הערכה קרדיאלית.
- טיפול דרמטולוגי (רפואת עור).
- מעקב וטיפול בנגעים עיניים.
- מעקב וטיפול בנגעים גופניים פנימיים.
- ייעוץ גנטי.
- ניתוחים נוירוכירורגים במקרים של גידולי מוח ואפילפסיה עמידה לטיפולים תרופתיים.
כמו כן ניתנים במרכז:
- מענה וסיוע בצרכים מיוחדים במסגרת השרות הסוציאלי תוך שימת דגש על זכויות החולה ובני משפחתו.
- שירות מבוסס אינטרנט לצורך הכוונה ומענה על שאלות של חולים ובני משפחותיהם.
צוות המרכז מעורב בעבודות מחקר בארץ ובחו"ל. המחקרים כוללים עבודות במחקר בסיסי העוסקות בהבנת התהליכים הגנטיים והביולוגים של TS, ועבודות קליניות העוסקות בטיפולים השונים.
ביטוי קליני של TS
הביטוי הקליני של טוברוס סקלרוזיס ( TS) ניכר בצורה שונה אצל אנשים שונים ומשתנה עם הגיל. בילדות המוקדמת, ביטויי ה- TS מאופיינים בהפרעה לבבית מבנית, כתמים בהירים על פני העור ופרכוסים. בשלב מאוחר יותר מופיעה פריחה על הפנים (facial angiofibroma). למעט ההפרעה הלבבית, שכיחות שאר הביטויים גדלה באופן הדרגתי עם השנים.
ביטויים נוירולוגים – עצביים של TS
- הביטויים הנוירולוגים של TS ניכרים בעיקר בהתקפים אפילפטים ובפגיעה תפקודית, הקשורה במידה רבה למידת התגובה לטיפול בפרכוסים האפילפטים. הביטויים המוחיים של TS כוללים שינויים מבניים התפתחותיים ממספר סוגים, גידולים מוחיים אופייניים (גידולים אלו הינם שפירים).
- התקפים אפילפטים - כיום ידוע כי אחוז הסובלים מאפילפסיה בדרגות שונות הוא כ- 80-95%. ברוב חולי ה- TS הסובלים מאפילפסיה (כ- 60-70%), הפרכוסים מופיעים לפני גיל שנה. פרט לפרכוסים, במקרים רבים הביטוי הגופני למחלה, הוא קל ביותר ולעתים קרובות TS מאובחן רק בעקבות בירור המחלה הפרכוסית (אפילפסיה).
סוגי הפרכוסים אצל חולי ה-TS כוללים:
- פרכוסים מוקדיים (בגפה אחת או רק בצד אחד של הגוף).
- פרכוסים כלליים (בכל הגוף).
- פרכוסים מורכבים יותר כגון שינויים במצב ההכרה, בהייה, צחוק או קול פתאומי.
יתכנו מספר מוקדים הגורמים לסוגים שונים של פרכוסים עם תגובה שונה לטיפולים התרופתיים.
כ-60% מהילדים עם אפילפסיה ו-TS סובלים מאפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי. ילדים אלו מטופלים, לעיתים קרובות, במספר תרופות נוגדות פרכוסים. הסיבה לקושי באיזון הפרכוסים אינו ידוע. משערים, כי מקור הפרכוסים קשור לשינויים מבניים טיפוסיים ב- TS הנקראים טוברים (tubers). לעיתים קיימים טוברים רבים, ולעיתים הטוברים קטנים מאד ולא נראים אפילו בהדמיה מוחית מתקדמת (כדוגמת MRI). בשנים האחרונות מבוצעים מחקרים רבים הבודקים האם מקור הפרכוסים הוא בטוברים עצמם או במוח הצמוד להם, ומה השפעות הטוברים על המוח הצמוד. בנוסף, נמצא קשר בין הפגיעה התפקודית לבין חומרת המחלה מבחינת מספר הטוברים, המוטציה הגנטית וכן חומרת המחלה האפילפטית והשליטה בה. לאור סיבות אלו, השיקולים בבחירת הטיפול המיטבי בפרכוסים הם מורכבים, ולעיתים יש צורך בטיפולים כירורגים כמפורט בהמשך.
טיפולים תרופתיים בפרכוסים
הטיפול התרופתי בפרכוסים רחב ודומה לטיפול נוגד פרכוסים המקובל במחלות האפילפסיה השונות. לעיתים יש צורך בדיאטה מסויימת (כגון דיאטה קטוגנית- המכריחה את הגוף להשתמש בשומנים כמקור אנרגיה עיקרי), שהוכחה כיעילה בחלק מהמקרים של אפילפסיה עמידה. תרופות שיועדו מלכתחילה נגד יצירת תגובה דלקתית (כדוגמת מעכבים של mTOR) הינן עדיין בגדר טיפול ניסיוני לפרכוסים.
פגיעה תפקודית
לחולי TS מגוון פגיעות תפקודיות הכוללות פיגור (כ-50%), אוטיזם (כ–15%), הפרעות התנהגות והפרעות פסיכיאטריות. כמחצית (43-51%) הסובלים מ- TS, סובלים מפיגור בדרגות שונות, וכרבע נוסף מאופיין בתפקוד גבולי. עם זאת, חשוב לציין, כי חלק מהאנשים עם TS מגיעים ליכולות שכליות רגילות, וחלקם אפילו מוכשרים ביותר ומחזיקים בתפקידים מובילים שונים ללא כל מגבלות.
ביטויים עוריים של TS
לרוב חולי ה- TS (למעלה מ- 90%) יהיו "כתמים בהירים" (hypomelanotic macules) על פני העור. כתמים אלו מופיעים לרב בגיל הילדות והם חסרי משמעות מעבר לשינויי הצבע בעור. פריחה טיפוסית אחרת מופיעה בכ 80% מהילדים - פריחה אדמדמה בפנים (facial angiofibroma, המוכרת גם בשם adenoma sebaceum). פריחה זו יכולה להיות מאד עדינה ודומה לנמשים, או גסה יותר ומעט מחוספסת. כמו כן, קיימים שינויים עוריים נדירים יותר, למשל באזור הציפורניים.
ביטויים עיניים של TS
נגעים שפירים על פני הרישתית (retinal hamartomas) מופיעים בכ- 40-50% מחולי ה- TS. נגעים אלו עלולים, במיעוט המקרים, לגרום להפרעת ראיה.
ביטויים לבביים של TS
לכ 70-80% מהתינוקות עם TS גידולים שפירים בתוך הלב (cardiac rhabdomyomas). לרוב, הגידולים קטנים מאד ובדרך כלל נעלמים עם הזמן. לעיתים נדירות יכולים נגעים אלו לגרום להפרעת קצב, או להפרעה תפקודית של הלב. הטיפול בנגעים אלו הוא בד"כ שמרני ודורש מעקב בלבד.
הפרעות מערכתיות אחרות ב-TS
באחוז גבוה של חולי ה- TS מעורבים גם אברים פנימיים נוספים כגון - כליות, ריאות, כבד. לרב מדובר בממצאים שפירים (כגון ציסטות, או גידולים שפירים). לעיתים נדירות ממצאים אלו יכולים להיות ממאירים, או להתנהג באופן שעלול לגרום לסיבוכים (כגון דימומים) ולכן ממצאים אלו מצריכים מעקב.
אבחנה של טוברוס סקלרוזיס (TS)
על מנת לאבחן TS נדרשים מספר מאפיינים המתחלקים למאפיינים ראשיים ולמאפיינים משניים. אדם יאובחן כחולה ב-TS אם יש לו שני מאפיינים (קריטריונים) ראשיים, או מאפיין אחד ראשי ושניים משניים, או תבחין גנטי חיובי.
מאפיינים ראשיים ל-TS:
- פריחה עורית על פני הפנים, או שינויים יחודיים על פני השיניים-Facial angiofibromas or pits in dental enamel
- שינויים אופייניים בציפורניים- ungual or periungual fibromas
- כתמים בהירים ע"פ העור - hypomelanotic macules (לפחות שלושה)
- המרטומות על פני הרישתית בעיניים-Multiple retinal nodular hamartomas
- טוברים, או שינויים מוחיים אופייניים אחרים-Cortical tuber, subependymal nodules
- גידול מוחי מסוג SEGA-astrocytomas Subependymal giant cell
- גידולים מסוג רבדומיומות בלב-Cardiac rhabdomyoma, single or multiple
- גידולי כליה מסוג אנגיוליפומות - Lymphangiomyomatosis, renal angiomyolipoma, or both
מאפיינים קלים ל-TS:
- פוליפים אופייניים באזור הרקטום (חלק מהמעי הגס)-Hamartomatous rectal polyps
- ציסטות בעצמות – Bone cyst
- ציסטות בכליות - Multiple renal cyst
- שינויים אופייניים בחניכיים - Gingival fibromas
- שינויים עוריים מסויימים -Confetti like skin lesions
- שינויים על פני הרישתית (שאינם המרטומות)-Retinal achromic patch
- שינויים מוחיים מסויימים - Cerebral white matter radial
גנטיקה של טוברוס סקלרוזיס
טוברוס סקלרוזיס הינה הפרעה גנטית הנגרמת ע"י שינוי (מוטציה) בגן. הגנים הם צבר "מתכונים" האחראי על התפקוד התקין של גופנו. כאשר בגן מסוים מתרחשת מוטציה, יפגע התפקוד הקשור לאותו הגן. טוברוס סקלרוזיס מתרחש עקב מוטציה באחד משני גנים: TSC1 ו- TSC2.
לכל אדם שני העתקים של כל אחד מהגנים, כולל הגנים TSC1 ו- TSC2. העתק אחד של כל גן מורש מהאב והשני מהאם. במחלות גנטיות מסוימות כמו טוברוס סקלרוזיס, מוטציה באחד משני העתקי הגן מספיקה כדי ליצור את המחלה. מחלות אלו נקראות מחלות דומיננטיות כיוון שמוטציה בהעתק אחד היא דומיננטית (שולטת) בהעתק השני - התקין של הגן.
אצל שליש מחולי הטוברוס סקלרוזיס, המחלה מורשת מהורה שגם לו טוברוס סקלרוזיס. כאשר ההורה הלוקה בטוברוס סקלרוזיס מעביר לילדו את ההעתק ללא המוטציה לא יהיה לצאצא טוברוס סקלרוזיס. אולם, כאשר ההורה מעביר לצאצא את העתק עם המוטציה ילקה הצאצא במחלה. מסיבה זו בכל הריון של פרט עם טוברוס סקלרוזיס או בת/בן זוג של פרט חולה, קיים סיכון של 50% שגם לצאצא יהיה טוברוס סקלרוזיס. דבר זה נכון ללא קשר למין הילד ולמין ההורה הלוקה במחלה.
כיוון שלא תמיד קל לזהות את סימני המחלה, יש צורך לבצע בדיקות רפואיות מקיפות להורים שלילדם טוברוס סקלרוזיס, במטרה לוודא שהמחלה אינה קיימת אצלם בצורה קלה/ סמויה. בדיקות אלה כוללות בדיקות יסודיות של העור, העיניים, אולטרה-סאונד של הכליות והדמיה מוחית. כמו כן, בדיקות גנטיות להורים.
לשני שליש מהחולים בטוברוס סקלרוזיס אין הורה חולה בטוברוס סקלרוזיס. במצב כזה אחד מהגנים התקינים הקשורים למחלה, שהגיע מאחד ההורים, עבר שינוי (מוטציה) לצורה לא תקינה, שגרמה להופעה חדשה של הטוברוס סקלרוזיס אצל הצאצא. יחד עם זאת, בחלק מהמשפחות בהן לשני ההורים אין טוברוס סקלרוזיס, יש יותר מילד אחד עם המחלה. כיצד דבר זה מתרחש? חוקרים גילו שאצל חלק קטן מההורים שאין להם את סימני המחלה, קיימת מוטציה באחד הגנים הקשורים לטוברוס סקלרוזיס בחלק מהתאים. לאנשים אלה אין אומנם סימני מחלה, אך בחלק מהזרעונים או הביציות שלהם קיימת המוטציה. במקרים אלה אם העובר נוצר מזרעון או ביצית הנושא את המוטציה, העובר יהיה חולה. כיוון שלאנשים אלה ביציות או זרעונים רבים הנושאים את הגן הפגום, קיים אצלם סיכוי ליותר מילד אחד חולה. מצב כזה קרוי מוזאיקה של תאי המין. תאי המין אצלם הינם כמו פסיפס- משלבים תאים עם ובלי המוטציה הגורמת למחלה. מצב זה של מוזאיקה בתאי המין קיים ב 1-3% מהמקרים שבהם נולד ילד חולה להורים שאינם מראים את סימני המחלה.
כיום ניתן לבצע (בד"כ בתשלום, בחו"ל), אבחון גנטי מולקולרי לטוברוס סקלרוזיס. האבחון הגנטי עשוי לסייע לאבחון סופי של המחלה בקרב אנשים החשודים כלוקים בטוברוס סקלרוזיס, כמו גם לסייע לאבחון טרום לידתי ואבחון טרום השרשה. אבחון זה יעזור במניעת הולדה של ילדים חולים אצל הורים הנמצאים בסיכון יתר להוליד ילדים עם טוברוס סקלרוזיס: אנשים הלוקים במחלה, כאלה שאין אצלם סימנים למחלה, אך נולד להם ילד חולה ב-TS וכן קרובי משפחה של חולים.
TS – הפיתרון הניתוחי
ניתן לסייע לחולי TS (טוברוס סקלרוזיס) באמצעות ניתוח מוח בשני מצבים:
א. באפילפסיה שאיננה נשלטת באמצעות תרופות
ב. בנוכחות גידולים מוחיים
טיפול ניתוחי בחולי TS עם אפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי
כ-90% מחולי ה- TS סובלים מאפילפסיה בדרגות חומרה שונות. לעיתים האפילפסיה עמידה לטיפולים תרופתיים. ידוע כי האפילפסיה משפיעה על ההתפתחות המוחית בזמן הילדות ובעיקר על ההתפתחות השכלית. כמו כן, האפילפסיה מקשה על תפקוד המשפחה כולה. במקרים מסויימים ניתן באמצעות ניתוח למזער משמעותית את המחלה האפילפטית.
בחולים אלה מבוצעים שני סוגי ניתוחים:
- כריתת המוקד האפילפטי: קיימת הנחה כי מקור הפרסוכים הינו במוקד מוגדר, וכי כריתתו תפחית משמעותית את הפרכוסים. קיימות עבודות המראות כי כריתת המוקד הפרכוסי בחולי TS מפחית משמעותית (עד כדי הפסקה מוחלטת) את הפרכוסים. המוקד האפילפטי קשור במקרים רבים לטובר (tuber). נגעים אלה הם המרטומות (hamartomas), כלומר, שינויי ריקמה מולדים, שכיחים, אשר אינם משתנים (אינם גדלים או קטנים) עם השנים ומאפיינים את חולי ה- TS. לעיתים ישנם טוברים רבים, ולעיתים הטוברים קטנים מאד ואף לא נראים בבדיקת ה MRI. כאשר נשקלת האפשרות הכירורגית לטיפול באפילפסיה, מבוצעות מספר בדיקות אשר מטרתן להוכיח כי מקור הפרכוסים הוא במוקד מסויים, בד"כ בטובר מסויים. בדיקות אלו כוללות מספר בדיקות לא פולשניות (כדוגמת EEG, CT PET, magnetoencephalography = MEG ועוד). לעיתים יש צורך בהחדרה של אלקטרודות EEG אשר ירשמו פעילות חשמלית ישירות מפני המוח. פעולה זו הינה כירורגית, ולאחריה המנותח מנוטר עם video EEG למשך מספר ימים, ולאחר מכן האלקטרודות מוצאות בניתוח נוסף. לאחר מציאת המוקד (אם קיים) ניתן לכרות אותו. לעיתים משלבים את כריתת המוקד עם ניטור נוסף על מנת לוודא כי המוקד הוצא בשלמותו. כיוון שבחולי TS קיימים לעיתים טוברים רבים, והאפילפסיה יכולה להיות מושפעת ע"י מספר טוברים ומספר רשתות חשמליות מוחיות, קיימים חולים אשר יזדקקו למספר ניתוחים לכריתת מספר מוקדים.
- השתלת קוצב ווגאלי: במקרים בהם האפילפסיה איננה ממוקד מסויים, או שהפרכוסים ממשיכים למרות כריתת מוקד (וכמובן טיפול תרופתי מקסימלי), ניתן להשתיל קוצב ווגאלי. הקוצב הווגאלי (vagal nerve stimulator) הינה מערכת הבנויה מאלקטרודה המחוברת לעצב הוואגוס (העצב התועה) היורד מהמוח ועובר בצוואר. עצב זה משפיע על אברים רבים (כמו על פעילות הסרעפת, קצב הלב, שרירי בליעה שונים, ופעילות קיבה ומעיים). עבודות רבות הראו כי גירוי חשמלי של עצב זה מפחית בצורה ניכרת את הפעילות האפילפטית בחלק מהחולים. המנגנון לפעילות זו לא ברור, אך הניסיון מראה כי חלק מהחולים משתפרים בצורה משמעותית. בניתוח, משתילים אלקטרודה על העצב התועה בצוואר (בד"כ בצד שמאל), וכן קוצב הנראה כקופסאת גפרורים קטנה, באזור בית השחי. ניתן לתכנת את הקוצב, וכן, ע"י מערכת חיצונית, לשנות את ערכי הקיצוב בהתאם לנדרש לחולה המסויים. תכנות זה נעשה ע"י הנוירולוג המטפל.
טיפול כירורגי בחולי TS עם גידולים מוחיים
ממצא אופייני לחולי TS הינו גידול שפירSubependymal Giant Cell Astrocytoma ) SEGA). גידול זה נמצא במיקום אופייני במערכת חדרי המוח (אותו אזור המכיל בד"כ נוזלי מוח). הגידול שפיר, ואיננו שולח גרורות. הגילוי של גידולים אלו הוא לרב באמצעות זיהוי מוקדם בבדיקות MRI תקופתיות המבוצעות באופן שוטף בחולי TS, או ע"י תסמינים הנובעים מהמיקום הייחודי של הגידול הגורם לחסימה של מעברי הנוזלים במוח, או מלחץ מקומי של הגידול. תסמינים אלו כוללים כאבי ראש גוברים, בחילות, הקאות, ראיה כפולה או מטושטשת, ובמקרים קיצוניים ישנוניות.
יש לזכור כי סיבות נוספות יכולות לגרום לתסמינים דומים, וכן כי תסמינים אלו יכולים להופיע באופן הדרגתי ואיטי, או באופן מהיר. גידולים אלו נוטים לגדול במהלך שני העשורים הראשונים לחיים, ובדרך כלל לא גדלים לאחר מכן. קצב הגידול שונה מאד מאדם לאדם, ההמלצה הינה לחזור על בדיקת MRI מוח עד גיל 25 ע"מ לוודא כי אין גדילה של נגעים אלו.
כאשר נמצא גידול, קיימות מספר אפשרויות טיפוליות:
- המשך מעקב: החלטה זו סבירה אם הגידול קטן, איננו גורם לתסמינים קלינים, ואיננו חוסם את מעברי הנוזלים.
- טיפול כירורגי - כריתת הגידול. קיימים מספר סוגי ניתוחים: אנדוסקופים (ע"י פתח קטן בעצם וביצוע הניתוח באמצעות מערכת כלים זעירה ומערכת אופטית), ניתוחים פתוחים (בניתוחים אלו הם משתמשים במיקרוסקופ ומוציאים את הגידול).
ההחלטה על שיטת הניתוח תלויה בנסיון המנתחים בגישות השונות והן במאפיינים הספציפים של הגידול וחדרי המוח של החולה המסויים. מטרת הניתוח היא שיפור מצבו של החולה באופן הבטוח ביותר, ולכן שיטת הניתוח מותאמת לכל מקרה.
- טיפולים תרופתיים: בשנים האחרונות הופיעו מספר פרסומים של שימוש בתרופות ממשפחת ה-mTORi אשר גרמו להקטנה משמעותית של הגידולים. עבודה מרכזית בנושא הראתה ירידה בלפחות 30% בנפח הגידולים ב- 75% מהחולים לאחר טיפול בתרופה. תרופה זאת מאושרת לשימוש כטיפול בגידולים מסוג SEGA. יש לציין כי החולים שטופלו בתרופה זה הראו תגובה טובה גם בכמות הפרכוסים, וגם בפגיעות גופניות אחרות המשויכות לטוברוס סקלרוזיס (TS).
היתרון בשימוש בתרופה זו הוא הימנעות מניתוח וההשפעות הכוללניות של התרופה.
החסרונות בנטילת התרופה: משך הזמן הארוך בו צריך לקחת את התרופה. מחקרים מראים כי גם לאחר תקופה ארוכה של נטילת התרופה, הגידולים גדלים מחדש ברגע שמפסיקים ליטול אותה. בנוסף, התרופה לא משפיעה מיידית ויש פרק זמן של שבועות עד חודשים עד שהגידול קטן. חסרון נוסף הוא כי גם כאשר יש תגובה לתרופה והגידול קטן, אין העלמות מלאה של הגידול. קיימות גם תופעות לוואי לתרופות, אם כי הן לרב נדירות ואינם משמעותיות.
כיום, טיפול הבחירה ברב הגידולים (בעיקר אלו המראים גדילה פעילה, או הפרעה בניקוז נוזל ה- CSF) הוא ניתוח. אולם, מקרים בהם יש שארית גידולית לאחר ניתוח אשר גדלה,במקרים של גידולים עם סיכון ניתוחי גבוה, או כטיפול טרום ניתוחי (במטרה להקטין את הגידול), יש מקום לטיפול תרופתי.
עזרה סוציאלית לחולה ולמשפחתו
תסמונת ה-TS כרוכה בקשיים פיזיים ותפקודיים שונים. אדם המאובחן עם TS אינו זכאי להקלות כלשהן, אם אינו מוגבל בפעילותו ובתפקודו. אולם, ניתנת עזרה לכל חולה הנזקק לכך (ילד או מבוגר) בנוסף לטיפול הרפואי, בהתאם לביטויי המחלה שלו ולצרכיו.
