גרורות לכבד ממקור המעי הגס והרקטום ,הן ההוריה העיקרית כיום לניתוחי כריתת כבד. במהלך העשור האחרון חלו מספר התפתחויות משפיעות ואף עשויות לשנות את הגישה והתוצאות בטיפול בחולים עם מחלה גרורתית לכבד ממקור המעי הגס והרקטום:
- שכלול ניכר בטכניקה הכירורגית והעמקת ההבנה של האנטומיה התוך-כבדית, הביאו לשיפור ניכר ביכולת לבצע כריתות כבד אנטומיות ולא אנטומיות, נרחבות וממוקדות, תוך מזעור התחלואה והתמותה הסב-ניתוחיים.
- חל שיפור ניכר ברגישות ואיכות בדיקות ההדמיה (בעיקר CT), תוך הגדלת היכולת לגלות ולמפות גרורות בכבד ומחוץ לו וכן בטכנולוגיות הדמיה והדמיה פולשנית נוספות, המאפשרות פעולות שונות כהכנה או השלמה לניתוח.
- נלמדה והוכנסה לשימוש רוטיני טכנולוגית ה-FDG-PET scan ובשילוב עם CT, נוסף מימד חדש ושונה ליכולת איתור גרורות ממקור קולו-רקטלי ולמעקב אחרי תוצאות טיפול אונקולוגי וניתוחי.
- הוכנסו לשימוש אונקולוגי, רוטיני וניסיוני, תכשירים חדשים (oxaliplatin, CPT 11, avastin etc) והופעלו פרוטוקולים טיפוליים חדשים עם שיעורי תגובה גבוהים יותר בהשוואה למשלב המוכר של 5FU / Lekovorin.
- נלמדו ושוכללו אפשרויות ושיטות טיפול נוספות: TACE-trans arterial chemo-embolization, HAC-hepatic artery catheter, infusion pump, local ablative therapy (RFA-radio frequency ablation etc).
מכלול השינויים הביא להרחבה ניכרת של האפשרויות הטיפוליות המבוססות על ניתוח ובהתאם גם להרחבת ההוריות וצמצום הוריות הנגד, אם כי באופן ובהיקף שהצדקתו עדין לא הוכחה במלואה. על רקע דינמי זה ובהעדר משנה סדורה הנשענת על ראיות מוצקות, אנו נדרשים לברור חולים (patient selection) ולעצב תוכניות טיפול "אישיות" המשלבות אלמנטים כירורגים ואונקולוגים. בהקשר זה קיימות מספר סוגיות.
הגדרת ה"נתיחות"
התנאי ההכרחי לביצוע כריתת כבד הוא שימור נפח מספיק של רקמת כבד ויאבילית (תוך שימור inflow עורקי ופורטלי, outflow ורידי וניקוז המרה). הנפח המזערי הדרוש תלוי גם "באיכות" הפרנכימה הנותרת (שחמת, פיברוזיס ובעקר בהקשר הנדון, בשיעור ההסננה השומנית).
אפשריות גישה כירורגית "אנטומית" המבוססת על כריתת סגמנט, מספר סגמנטים או אונה, או גישה "לא אנטומית" המבוססת על כריתה ממוקדת של רקמת כבד המכילה גרורה, שלא על פי גבולות הסגמנטים. מספר הגרורות, גודלן ומיקומן (קירבה לכלי הדם הראשיים) הם גורמים משפיעים חשובים בהערכת הנתיחות.
קיימות שיטות אחדות להרחבת האפשרויות לכריתה והן כוללות:
Intermittent inflow occlusion, total vascular exclusion, veno-venous bypass, ex-vivo liver (bench) surgery, vascular and biliary reconstructions etc.
במקרים נבחרים, ניתן לשלב התערבויות טרום ניתוחיות (לדוגמה: אמבולזצית וריד פורטלי במטרה להשיג היפרטרופיה קומפנסטורית של האונה הנגדית המאפשרת כריתת כבד נרחבת או טיפול נאו-אדג'ובנטי המכוון להקטנת גרורה במיקום בעייתי). כמו כן, ניתן לפצל כריתה מורכבת לשלבים.
ברור, אם כן, כי הגדרת הנתיחות היא סובייקטיבית, תלויה ביכולת, בניסיון, באמצעים ובנכונות לסיכון של המבצעים ולפיכך אינה הגדרה מוחלטת. בשיווי המשקל הנדרש בין האפשרות הטכנית (המוגבלת משיקולי safety ונמדדת בתחלואה ותמותה סב-ניתוחית) ובין ההצדקה האונקולוגית (הנמדדת בlong term survival, disease free survival), המרכיב הדומיננטי משתנה ממקרה למשנהו ודורש התייחסות אינדיבידואלית ומעמיקה.
גישה כירורגית אנטומית מול גישה לא אנטומית ושימור מרבי של פרנכימה
הטענה המקובלת, כביכול, כי תוצאות עדיפות מושגות בכירורגיה אנטומית, לא הוכחה בצורה ראויה. עבודות רבות הדגימו local control זהה בשולים מזעריים (1-2 מ"מ), בניגוד לנדרש בכריתת hepato-cellular carcinoma.
שינוי זה מחזק מאד את הגישה התומכת בשימור הכבד מרבי, תוך ביצוע כריתות לא אנטומיות ממוקדות. היתרונות הברורים לגישה זאת הם הרחבת ה"נתיחות", מהלך בתר-ניתוחי פשוט יותר למרות המורכבות הרבה ומשך הניתוח ארוך יותר וכן שימור האפשרות לכריתות חוזרות במקרה של הישנות בעתיד.
הערכת גורמי הסיכון לכישלון טיפול ניתוחי (הישנות)
במספר עבודות ממרכזים שונים אותרו גורמי סיכון להישנות לאחר כריתת גרורות מהכבד במטרת ריפוי. ב-multivariate analysis של סדרת החולים הגדולה ביותר שנבדקה בהקשר זה (MSKCC, n=1001) זוהו 5 גורמים כמנבאי פרוגנוזה ובהתאם ניתן לחשב clinical score.
גורמים אלה כוללים: מרווח מהסתמנות עד לגילוי הגרורות (Disease free interval < or>1 year), מספר הגרורות (> או ≤3), גודל מרבי של הגרורה הגדולה (> או ≤5 ס"מ), רמת CEA מרבית (> או ≤ 200 ng/ml) וסטטוס קשריות הלימפה בפרפרט הניתוח המקורי (+ או -).
אחוזי ההישרדות ל5 שנים בהתאם לניקוד (0-5 גורמי סיכון), היו 60%, 44%, 40%, 20%, 25% ו-14% בחולים עם כל חמשת גורמי הסיכון הנ"ל. יש לציין כי לגבי קבוצת חולים זאת קיימת חוסר אחידות לגבי עצם הטיפול האדג'ובנטי והתכשירים בהם השתמשו (מרבית החולים טופלו בטרם נעשה שימוש רוטיני בארה"ב באוקסליפלטין וב-CPT11).
ההצדקה לטיפול נאו-אדג'ובנטי במחלה "נתיחה" ובחירת החולים
באופן טיפוסי, שמור הטיפול הנאו-אדג'ובנטי למצבים "לא נתיחים" ואילו חולים עם מחלה נתיחה מופנים לניתוח מיידי. יתרונות פוטנציאליים לטיפול מקדים, כוללים, בחירת חולים טובה יותר והימנעות מניתוחים "לא מוצדקים", תגובה מדידה לטיפול כמדד פרוגנוסטי וכלי נוסף לבחירת חולים ובעיקר, הקטנת נפחי הכריתות הנדרשים.
בעבודה גדולה משותפת של קבוצותיהם של ביסמוט (צרפת) וטנקה (יפן) הודגם גם יתרון בהישרדות לחולים שטופלו נאו-אדג'ובנטית על בסיס אוקסליפלטין. לאור זאת, אימצנו לפני כשנתיים מדיניות הבוררת חולים עם מחלה "נתיחה" לניתוח מיידי או למסלול הכולל טיפול נאו-אדג'ובנטי, הערכה חוזרת וניתוח בהמשך, ע"פ הערכת הסיכון להישנות: חולים בעלי MSKCC clinical score <2 מופנים לניתוח, והשאר, מטופלים בפרוטוקולים המבוססים על CPT11 או Oxaliplatin ולאחרונה עם שילוב Avastin, מוערכים שוב (קלינית, סמנים, CT ו-PET-CT) ומופנים לניתוח בהתאם. בשל מעקב קצר יחסית, עדיין מוקדם לסכם השפעת מדיניות זאת על התוצאות האונקולוגיות לטווח הארוך, אך נלמדות תופעות ייחודיות לאסטרטגיה טיפולית זאת, כפי שיפורט.
מקומו של ה-PET בהערכה טרום ניתוחית ובמעקב
מאז הוכנסה טכנולוגית ה-FDG-PET לשימוש, נלמדו היכולות, המגבלות ובהתאם נוסחו ההוריות בברור ובמעקב בחולים עם ממאירות ממקור קולו-רקטלי. בהקשר של גרורת בכבד, הודגם שיפור משמעותי בהישרדות החולים לאחר כריתות כבד, המשקף בחירת חולים נכונה יותר, כאשר נעשה שימוש רוטיני ב-PET לאיתור מחלה חוץ כבדית בטרם הניתוח.
בשנים האחרונות, כל חולה המוערך לקראת כריתת כבד במוסדנו, נבדק באמצעות שילוב CT תלת-פאזי של הכבד ו PET-CT כל גופי. השוואת ממצאי ה-PET לממצאי ניתוח, מלמדת על רגישות (sensitivity) הקרובה ל 90% ודיוק כולל (accuracy), של 85%. יחד עם זאת, מצאנו כי צלקת ניתוח קודם בכבד עלולה להסתמן כגרורה (false positive) וכי טיפול נאו-אדג'ובנטי מוריד משמעותית את רגישות הבדיקה ל 66% בלבד.
לפיכך, בתכנון ניתוח הכבד הנדרש, יש להתייחס לפיזור ומיקום הגרורות ע"פ אינטגרציית המידע מהבדיקות בטרם הטיפול ("מחלה מרבית") ולאחר הטיפול ("מחלה מדידה"). ממצאי PET חוץ-כבדים, מחייבים כמובן התייחסות, קורלציה עם ממצאים מבדיקות הדמיה נוספות ודגימה טרום ניתוחית או חקירה ניתוחית נפרדת (לאפארוסקופיה) או משולבת.
הגישה ל-Complete Clinical Response - CCR
השימוש באסטרטגיית טיפול נאו-אדג'ובנטי ושיעורי התגובה לתכשירים ה"חדשים", הביאו למספר מקרים בהם גרורות בכבד נעלמו לחלוטין (הדמיה, סמנים וPET). תופעה זאת אינה מוכרת ולא נדונה באופן ישיר בספרות הכירורגית והאונקולוגית. לא ברור האם אפשרית אקסטרפולציה מגידולים אחרים במיקום שונה (שד, רקטום וכו').
בהיעדר מידע מהימן, אנו נוהגים להמליץ על ניתוח לכריתת אתר הגרורה, כאשר בדרך כלל ניתן לאתרו כצלקת על פני הכבד או באמצעות US תוך-ניתוחי (IOUS). בשנים האחרונות, הושגה תגובת CCR (ע"פ העלמות הגרורות בCT וב PET-CT וירידת ערכי הסמנים CEA ו CA 19-9 לערכים תקינים) ב-11 מקרים בטיפולינו. כאמור, הוצע ניתוח לכל החולים. שבעה חולים נותחו מיידית, מ 17 "נגעים שיוריים" שנכרתו ע"פ IOUS, נמצאו תאי גידול ויאביליים בנגע אחד בלבד ובכל שאר הנגעים רקמה פיברוטית ונקרוזיס בלבד (complete pathological response). לעומת זאת בארבעת החולים, בהם נדחה הניתוח מסיבות שונות, נרשמה הישנות מקומית בכל אתרי הגרורות בתוך 3-6 חודשים ממועד הפסקת הטיפול, אם כי בצורה שאפשרה עדיין כריתה בזמן ההישנות.
עליה בשעורי השגת CCR תחייב העמקת ההבנה של התופעה, וגיבוש המלצה ברורה לניתוח או מעקב. עקב קושי טכני אפשרי באיתור צלקות הגרורות או העלמות מוחלטת שלהן, יש מקום לדיון בעיתוי הניתוח לנוכח תגובה מרשימה לקורס טיפולי נאו-אדג'ובטי, עוד בטרם השגת CCR.
הישנות וכריתות חוזרות
לנוכח הצגת נתוני הישרדות סבירים גם לאחר כריתות כבד חוזרת, שנייה ואף שלישית, בוצעו מספר כריתות מסוג זה במוסדנו. למעט קושי טכני מסוים בהפרדת הדבקויות בדרך "אל הכבד", הכריתות עצמן, לא התאפיינו במורכבות או סיבוך נוסף. הרחבת ההוריות לניתוחים חוזרים בכבד מחייבת התייחסות בזמן תכנון וביצוע כריתת כבד ראשונה. שימור מירבי של הפרנכימה והימנעות מדיסקציה מיותרת בשער הכבד משמרים באופן מרבי יכולת לניתוח חוזר. עוד נציין בהקשר זה, שלושה מקרים בהם ע"פ ממצאי PET-CT, אובחנה הישנות מקומית באתרי כריתת גרורה קודמת, אך הממצא הניתוחי הכיל רקמה דלקתית ותגובה לסיכות או תפרי ניתוח קודם בלבד (false positive). לפיכך מומלצת קורלציה עם סמן, בדיקה עוקבת ואף ביופסיה במקרים בהם טיב ה"הישנות" אינו ברור.
הגישה למחלה חוץ כבדית
נוכחות גרורות חוץ-כבדיות נחשבה בעבר להורית נגד מוחלטת לכריתת גרורות בכבד. לגבי גרורות בודדות בריאה, הניתנות לכריתה, הודגמה התועלת הפוטנציאלית בגישה אגרסיבית בחולים נבחרים והדיון מתרכז בבחירת החולים ובסדר ביצוע הפעולות. גם בנוכחות מחלה חוץ כבדית בחלל הצפק או בקשריות לימפה אזוריות (יחסית לפרפרט הניתוחי המקורי, "left over disease"), דווח על הישרדות ארוכת טווח המצדיקה כריתות כבד, אך אין ספק כי פריצת תחום זה, מחייבת מעקב ומידע נוסף. נראה כי המפתח לבחירת החולים בהקשר זה, טמון בשיפור היכולת לניבוי המהלך, על פי מאפייני הגידול או התגובה לטיפול נאו-אדג'ובנטי.
לסיכום
שיפור ביכולת ההדמיה, הכירורגיה והטיפול האונקולוגי, מחייבים לימוד וניסוח מחדש של עקרונות הטיפול בחולים עם גרורות לכבד ממקור הקולון והרקטום. עד לזמינות נתונים ממחקרים קליניים מבוקרים, אנו מנווטים את דרכנו עפ"י המגמות המסתמנות ותוך בחינה בלתי פוסקת של שיווי המשקל העדין הנדרש בין האפשרויות הכירורגיות וההצדקה האונקולוגית.
