הגנטיקה של מחלות עור

חקר מחלות עור תורשתיות פותח אופקים חדשים בהבנת מחלות נרכשות שכיחות והטיפול בהן.
מחלות עור תורשתיות, או גנודרמטוזות בשפת רופאי העור, עוררו תמיד עניין רב בציבור בעקבות גיבורי אגדות וסיפורי עם כמו "איש הפיל", "ילד הזאב", ו"אנשי קיפוד" באזור ווילס. בעולם הרפואה מחלות אלה נחשבו זמן רב כמחלות נדירות ביותר, בעלות עניין מוגבל, ולרוב חשוכות מרפא.

בשנים האחרונות חל מהפך מוחלט בהתייחסות לקבוצת מחלות זו. היום ידוע, כי מחלות עור תורשתיות רחוקות מלהיות נדירות: שיעור ההיארעות של Ichthyosis Vulgaris (מחלה בה פני העור מכוסים בקשקשים) הינו כ-1:100-250 ושעור הנשאות למוטציות הגורמות לאפידרמוליזיס בולוזה (מחלה המתבטאת בהשתלפחות העור כתוצאה מפגם מבני בממברנה הבזאלית הקושרת את האפידרמיס לדרמיס) באוכלוסיה האמריקאית הינו כ-1%.
במקביל, במהלך העשור האחרון חלה התקדמות אדירה בהבנת הבסיס הגנטי של מרבית הגנודרמוטוזות, כך שנפתחה בפני החולים ומשפחותיהם אפשרות של אבחון טרום-לידתי ויעוץ גנטי מושכל. בנוסף, תרופות (כגון רטינואידים) -ולאחרונה ניסויים קליניים ראשוניים של ריפוי גני - מצביעים על העובדה, כי לחלק ניכר מאותן מחלות פתרון טיפולי, גם אם לא תמיד מושלם. 

מחלות עור תורשתיות באזורינו

למרות פריצת הדרך בפענוח הבסיס המולקולארי של חלק גדול ממחלות העור התורשתיות, התברר בשנים האחרונות כי יש עוד מה ללמוד על אותן מחלות. מעניין לציין, כי עובדה זו התבררה בעיקר במהלך חקר מחלות עור תורשתיות באזורינו. כידוע, אזור המזרח התיכון מתאפיין בהרכב אוכלוסיות מיוחד, אשר רובן נוהגות להתקיים במצב של בידוד זו ביחס לזו, מצב המלווה לרוב בריבוי נשואי קרובים. מאפיין זה קשור בדרך כלל לשיעור גבוה של מחלות אוטוזומליות רצסיביות.
זהו ההסבר לתצפית מפתיעה הנוגעת ל- Epidermolysis Bullosa Simplex, מחלה הנורשת באופן דומיננטי ברוב אזורי העולם, אך מועברת בתורשה רצסיבית בשליש מהמקרים באזורינו, על כל המשתמע מכך בנוגע לייעוץ הגנטי למשפחות בסיכון. ריבוי נשואי קרובים לא רק קשור בשיעור גבוה של פגמים גנטיים רצסיביים, אלא לרוב גם מביא להצטברות פגמים גנטיים ספציפיים לאוכלוסיות בהן הם מופיעים, וכתוצאה מכך, אף לקשת מחלות ייחודיות.
כך תוארו בשנים האחרונות מספר מחלות אופייניות לקבוצות אתניות של האזור, כגון Normophosphatemic Familial Tumoral Calcinosis. מחלה זו דווחה לראשונה ע"י ד"ר אריה מצקר, רופא בכיר במחלקת עור במרכז רפואי ת"א, ומתאפיינת בהופעת משקעים סידניים באזורי גוף שונים. עד כה תוארה המחלה בקרב  יהודים יוצאי תימן בלבד. 

כלי לחקר יסודות הביולוגיה

המטרה הראשונית של חקר הבסיס הגנטי של תסמונת תורשתית הינה פיתוח דרכי אבחון, מניעה ולעיתים טיפול במחלה לטובת החולים ומשפחותיהם. לחקר מחלות אלה, אשר נגרמות מפגם בגן אחד ולכן פוגעות בתפקוד חלבון אחד בלבד, תועלת משנית, והיא אפיון בצורה הברורה ביותר של תפקיד החלבון הפגום במחלה. למשל, לאחרונה התברר כי תסמונת בשם Syndrome  CEDNIK, הכוללת Ichthyosis והפרעה נוירולוגית קשה, נובעת מפגיעה בתפקוד חלבון קטנטן בשם SNAP29, המשתייך למשפחת חלבוני ה-SNARE.
תסמונת CEDNIK תוארה עד כה בשישה בני אדם בעולם כולו, אך פענוח הפגם הגנטי הגורם לה הוביל להבנה של היבט בסיסי בהתפתחות העור של כל אדם. דוגמה דומה הינה ANE Syndrome, מחלה המשלבת הפרעה בהתפתחות השיער ומערכת העצבים. כאן התבררה החשיבות של תהליך ההרכבה של הריבוזומים בהתפתחות התקינה של זקיק השערה, מערכת העצבים ומספר מרכיבים של המערכת האנדוקרינית.

ממחלות נדירות למחלות שכיחות

מקרים אלה מדגימים את הערך שבחקר מחלות נדירות (המוכרות בספרות כ-Orphan Diseases), מעבר לתועלת הישירה לחולים ובני משפחותיהם. ההישג המרשים ביותר בהקשר זה  הינו פענוח הבסיס הגנטי של Ichthyosis Vulgaris, שהוזכרה לעיל.
לפני כשנה וחצי התברר, כי מחלה זו נובעת מחסר חלבון בשם Filaggrin, אשר משמש לחיזוק המחסום האפידרמלי המפריד בינינו ובין העולם החיצון. היות והיה ידוע מזה שנים על קשר אפידמיולוגי בין Ichthyosis vulgaris ובין Atopic dermatitis, בין המחלות השכיחות ביותר באדם, הועלתה השערה, כי יתכן וחסר בחלבון ה-Filaggrin  קשור קשר סיבתי ל-Atopic Dermatitis.
תוך פחות משנה התפרסמו כתריסר מחקרים, אשר הוכיחו מעל לכל ספק,  שמוטציות בגן המקודד ל-Filaggrin גורמות לנטייה משמעותית מאוד לפתח דרמטיטיס אטופית ו-Asthma בקרב  החולים במחלה. היות ו-Filaggrin מהווה מרכיב מרכזי בבניית המחסום האפידרמלי, יתכן והיעדר Filaggrin מאפשר חשיפה של מערכת החיסון לאנטיגנים סביבתיים שונים דרך העור, וכתוצאה מכך להתפתחות תגובה חיסונית לא תקינה האופיינית לדרמטיטיס אטופית. השערה זו אושרה לאחרונה במודל בבעלי חיים.
חשוב לציין, כי תגלית זו משנה מקצה לקצה את הדרך שבה אנו מבינים היום את Atopic dermatitis: בעוד שלפני שנה וחציAtopic dermatitis  נחשבה כמחלה אימונולוגית רבת משתנים, הדעה הרווחת  היום היא, כי מדובר למעשה במחלה הנגרמת באופן ראשוני מפגם אפידרמלי, אך חשוב יותר, במחלה חד גנית עם חדירות חלקית.
התוצאות החדשות האלה נושאות גם משמעות טיפולית. רוב המוטציות השכיחות הגורמות למחלה הינן מוטציות nonsense (הגורמות להפסקת תרגום חלבון ה-Filaggrin). לאחרונה התברר, כי תרופות מקבוצת האמינוגליקוזידים, מלבד פעילותן האנטי-מיקרוביאלית, יכולות להביא את המערכות התאיות להמשיך בתרגום חלבון גם מרנ"א הנושא מוטציות מסוג nonsense. לאחרונה הוחל במספר ניסויים קליניים של טיפול מקומי בחולים אטופיים בנגזרות אמינוגליקוזידים עם תוצאות ראשוניות מעודדות ביותר. 

גנטיקה ופענוח תכונות מורכבות בדרמטולוגיה

עם התפתחות כלים חדשים בביולוגיה מולקולארית ובביו-אינפורטיקה, חקר מחלות מונוגניות הפך בשנים האחרונות לפשוט יחסית. מאידך, אנו עדיין מתקשים להתמודד עם תכונות גנטיות שכיחות יותר, המוכרות כתכונות מורכבות. מדובר במחלות, או תכונות פיזיולוגיות, אשר מושפעות מגורמים גנטיים רבים, התורמים כל אחד תרומה מזערית להתהוות התכונה, אך בשילוב ותוך יחסי גומלין עם הסביבה, קובעים את מהותה. תכונות אלה מוכרות לכולנו, גובה, כושר גופני, יתר לחץ דם, או סוכרת מסוג 2.
בתחום רפואת העור ידוע כי לבני משפחות של חולי פסוריאזיס סיכוי גבוה לחלות במחלה ביחס לאוכלוסיה הכללית. עובדה זו, וכן העובדה שלתאומים מונוזיגוטים סיכוי גבוה לחלות ביחד במחלת הפסוריאזיס מאשר לתאומים דיזיגוטים, היוו בסיס למספר גדול מאוד של מחקרים אשר ניסו בשנים האחרונות לאתר גנים הקובעים את הנטייה לפתח את מחלת ה-Psoriasis, הפוגעת בכ-1% עד 3% מהאוכלוסייה הכללית.
עד כה זוהו מספר רב של אזורים כרומוזומליים הקשורים במחלה, וכן מספר גנים מועמדים. אך יש לציין, כי נתונים אלה טעונים אישור במחקרים חוזרים. בנוסף, למרות תוצאות מעודדות אלה, טרם תורגמה התקדמות זו לשיפור בטיפול במחלה. בעת האחרונה, יצאו לדרך מספר מחקרים מרובי משתתפים. התקווה היא, שהגדלת מספר החולים במחקרים אלה תתרום לאיתור מדויק יותר של הגורמים הגנטיים החשובים בפתוגנזה של המחלה, אשר ישמשו בעתיד כמטרות טיפוליות חדשות. 
נושא נוסף, המעסיק מאוד את הגנטיקאיים, הינו השונות הקיימת באוכלוסיה בתגובה לטיפולים תרופתיים. גם בדרמטולוגיה, נעשה מאמץ רב לאיתור מאפיינים גנטיים (פרמאקוגנטיים) לניבוי תופעות לוואי ותגובה טיפולית. לאחרונה התגלו, למשל, מספר שינויים גנטיים בגנים המקודדים לחלבונים נשאים של התרופה Methotrexate, המנבאים בצורה מהימנה תופעות לוואי ותגובה לתרופה זו (המשמשת לעיתים קרובות לטיפול בפסוריאזיס).

סוף דבר

מחלות עור תורשתיות הפכו בשנים האחרונות מנושא משני למוקד עניין חשוב במחקר בסיסי וקליני. עובדה זו משתקפת בכמות המאמרים בנושא המתפרסמים מדי שבוע בעיתונות המדעית המובילה. אין ספק, שלגנטיקה נכון תפקיד חשוב בפענוח הפתוגנזה של רבות ממחלות העור השכיחות, המאופיינות בנטייה משפחתית, ובפיתוח ערוצים טיפוליים חדשניים למחלות אלו.