הטיפול הרגנרטיבי בשריר הלב הצלקתי

חרף הטיפול העכשווי המיטבי הנהוג כיום בטיפול באוטם חריף של שריר הלב, אי ספיקת לב משנית לנזק לבבי איסכמי נותרה בעיה רפואית כלל עולמית מן השורה הראשונה. למעשה, לא מוצע כיום פתרון של ממש לחולים באי ספיקת לב מתקדמת מלבד השתלת לב, על כל מכשוליה והשלכותיה. לאחרונה, העמקת הידע בתחום הביולוגיה של תאי גזע אפשרה לפתח כלים חדשים, המבוססים על השתלת תאים לאזור שריר הלב הצלקתי, במטרה לשמר ואף להגדיל את מספר תאי שריר הלב הבריאים, לשפר את אספקת הדם ולהגביר את יכולת ההתכווצות הסגמנטרית האזורית. מגוון רחב של תאי גזע ממקורות שונים נחקר כיום, על מנת ללמוד על יכולתם לשגשג (Proliferate) ולהתמיין (Differentiate) לתאי שריר לב פעילים.
השיטות הקיימות כיום לטיפול באוטם שריר הלב, הפחיתו במידה ניכרת את התמותה ממחלות לב איסכמיות, ובד בבד הביאו להיווצרותה של קבוצת חולים רחבה הסובלת מאי ספיקת הלב. לאור העדר תחליף הולם וזמין לתאי שריר לב נמקים, הואץ בעשור האחרון חקר תאי (Stem Cells), במטרה ליצור כלי טיפולי לריפוי הרקמה הדלקתית, שיביא לשיפור ארוך טווח בתפקוד הלב אצל חולים אלו. שורה רחבה של תאים נבחנו ונמצאו כבעלי פוטנציאל לשימוש בטיפול תאי לבבי (Cardiac Cell Therapy), אך חילוקי דעות לא מעטים נותרו לגבי קבוצת התאים המתאימה ביותר ומנגנוני הפעילות דרכם תורמים תאי גזע לתיקון הלבבי (Cardiac Repair). בשנים האחרונות, נאספו מספר ממצאים בתחום הטיפול התאי לתיקון שריר הלב, והפוטנציאל הקליני הטמון בו.

תאי גזע לשחזור רקמת הלב

תאי גזע מוגדרים כבעלי יכולת של חידוש-עצמי מחד, ויכולת התמיינות לסוג תא אחד או יותר מאידך. אוכלוסיות תאי גזע שונות נבדלות זו מזו בסוגי התאים הבוגרים אליהם הן מתמיינות. כמן כן, התאים מסווגים על בסיס אנטומי, תפקודי ועל-פי חלבונים ייחודיים המתבטאים על פני מעטפת התא או בתוכו. חלוקה ברורה נוספת של תאי הגזע, הינה בין אלו שמקורם מרקמות עובריות, לבין אלו הקיימים באיברים השונים באדם הבוגר.

• תאי גזע עובריים (Embryonic stem cells) - מתאפיינים ביכולת שגשוג גבוהה במיוחד, ומסוגלים להתמיין לכל סוג תא בגוף הבוגר, ועל כן מהווים את הכלי המתבקש לשחזור רקמות בכלל, ולתיקון רקמת הלב בפרט. למעשה, בתרבית בררנית, ניתן לכוון את התמיינותם של תאי גזע עובריים לתאים דמויי פורקינייה (Purkinje), דמויי קוצב או לתאים המדמים את תאי העלייה או החדר והמאמצים תכונות מבניות ואלקטרו-פיזיולוגיות אופייניות ללב.
  מספר עבודות, בהן יושמו מודלים של איסכמיה לבבית בבעלי חיים, הראו כי תאי גזע עובריים שהושתלו אכן נקלטו ברקמת הלב ורכשו, תוך מספר שבועות, מאפיינים מבניים של תאי שריר לב כגון סרקומרים (Sarcomers) וריבוי מיטוכונדריות. יתרה מכך, התאים המושתלים ביטאו חלבוני קישור בין-תאיים ייחודיים ללב, שאפשרו חיבור מבני ישיר עם תאי לב המקבל. באחדים מן המקרים, אף הוצגו נתונים שהדגימו אינטראקציה אלקטרו-מכאנית בין התאים המושתלים לאלו של המארח, בעוד קבוצות אחרות הסתפקו בכך שהראו, שההשתלה לא גררה הפרעות קצב.
  למרות הממצאים המבטיחים, לכאורה, שהושגו בניסויים בבעלי חיים, מספר קושיות מהותיות נותרו ללא מענה בכל הקשור לשימוש בתאי גזע לשחזור רקמת הלב. ראשית, ישנן הסוגיות האתיות הכרוכות בשימוש בתאים שמקורם מרקמות עובריות אנושיות. שנית, מדובר בהשתלה מפרט אחד לאחר, שתצריך מתן טיפול מדכא-חיסון לחולה המושתל. מכשול נוסף, הנו הסיכון של יצירת טרטומות, הקיים בשימוש בתאים עובריים. לבסוף, מידע מועט בלבד הצטבר עד כה על מידת ההתמיינות של תאי גזע עובריים לתאי שריר לב תפקודיים, ולמעשה, קבוצות מחקר אחדות אף הטילו ספק ביכולתם של תאים אלו להיטמע ולשרוד בסביבת תאי שריר לב בוגרים. מכשולים אלו עודדו חוקרים רבים לחפש אחר מקור נוסף לתאי גזע לטיפול תאי לבבי. 
  
• תאי גזע בוגרים (Adult stem cells) - לאחרונה נגלה עניין רב בשימוש בתאי גזע שמקורם בגוף האדם הבוגר ליישומים קליניים, עקב הזמינות הגבוהה יחסית של תאים אלו, ובעיקר כיוון ששימוש בהם יאפשר לתכנן מערך השתלה אוטולוגי, שיעקוף את הצורך במתן טיפול מדכא-חיסון. ניתן לחלק את תאי הגזע הבוגרים לשתי תת-קבוצות עיקריות: מיובלסטים (Myoblasts), תאי האב שבשריר השלד, ותאי הגזע שמקורם במח העצם (Bone Marrow Stem Cells). בנוסף, מצטברות לאחרונה ראיות המצביעות על קיומה של קבוצה נוספת - תאי גזע לבביים (Cardiac Stem Cells). המיובלסטים, המתמיינים בגוף לתאי שריר שלד, מהווים חלופה הגיונית לתאי שריר לב עקב הדמיון המבני ביניהם, ואכן עבודות בבעלי חיים הדגימו שיפור בתפקוד הלבבי לאחר השתלתם. עם זאת, קיימים מספר הבדלים מהותיים בין תאי שריר השלד לאלו של הלב, ביניהם חלבונים מבניים שונים ותעלות סידן ייחודיות ללב, ודעות החוקרים חלוקות לגבי יכולתם של המיובלסטים להפוך לתאי שריר לב פעילים.
  כאן המקום לציין, כי עצם הטענה שתאים מסוגלים לעבור תהליך של 'שינוי יעוד' (Trans-Differentiation), דהיינו מעבר משורת תאים אחת לאחרת, היוותה בשנים האחרונות סלע מחלוקת בין קבוצות מחקר ברחבי העולם. למעשה, יש הסבורים כי מדובר בתהליך של איחוד (Fusion), בין התא המושתל לבין תאי הרקמה, המדמה את התמיינותו של תא הגזע לפנוטיפ של תאי הרקמה. להבדלי התפיסות בדיון זה השלכות מרחיקות לכת, מרמת הביולוגיה התאית ועד ליישומים הקליניים אליהם מכוונים פני חקר תאי הגזע, אך עדיין לא נמצא פתרון חד-משמעי בסוגיה זו.      
  מח העצם באדם הבוגר מהווה גם הוא מאגר של מגוון תאי אב, בעלי פוטנציאל התמיינות לשורות תאים שונות, אשר תומכים בשימור ותיקון של רקמות הגוף. מדובר, בין השאר, בתאי אב המטופויאטים, אנדותליאלים ומזנכימלים. ככלל, ניתן לבודד תאים אלו ממח העצם או לחלופין מדמו של חולה, לגדל אותם בתרבית מעשירה מחוץ לגוף, ולהשתילם בחזרה בלב החולה. תהליכים מעין אלו בוצעו במספר רב של ניסויים בבעלי חיים, והביאו לשיפור משמעותי בתפקוד הלב ובזילוח הדם ללב לאחר אוטם. בניסיון להתחקות אחר המנגנון דרכו הביאו התאים המושתלים לאפקטים המיטיבים, עולות מספר אפשרויות: יצירת רקמת שריר לב חדשה, יצירת כלי דם חדשים או לחלופין דרך השפעה פאראקרינית, דהיינו הפרשת גורמים המעודדים את תאי הרקמה להתחלק. לכל אחד מן התהליכים נמצאו תימוכין במעקב אחר התאים המושתלים בשיטות המבוססות על גנטיקה ופלואורסנציה, וכל אחד מהם מהווה תחום מחקר בפני עצמו. לבסוף, אין כיום תמימות דעים לגבי מי מבין תאי האב שבמח העצם הינו בעל הפוטנציאל הגבוה ביותר להתמיין לתא שריר לב, אך ככל הנראה ביכולתם לתרום לשיקום רקמת הלב במספר דרכים, המשקפות את האוכלוסייה ההטרוגנית של תאי האב המצויה במח העצם.
• תאי גזע לבביים (cardiac stem cells) - עד כה, התיאוריה הרווחת הייתה, כי הלב הבוגר ביונקים, הינו איבר חסר יכולת עצמית של רגנרציה, בניגוד לאברים כדוגמת הכבד, למשל. עם זאת, בשנים האחרונות מספר קבוצות דיווחו על כך שזיהו אוכלוסייה סגולית של תאי גזע ברקמת הלב, המסוגלים להחליף תאי שריר לב, שריר חלק ואנדותל בוגרים בלב. לתאים אלו יוחס תפקיד הן בשימור השוטף של שריר הלב והן בתיקונו במצבי חולי. על-פי אותן עבודות, הסיבה לכך שתאי גזע לבביים אינם משחזרים רקמת שריר פגועה באופן עצמוני, טמונה במספרם הטבעי הנמוך. מחקרים נוספים יידרשו, על-מנת לשפוך אור על מנגנון הפעולה של תאי הגזע הלבביים, ועל הדרכים בהן ניתן יהיה להגביר את פוטנציאל התיקון שלהם.

ניסויים קליניים

הידע והממצאים שהצטברו במהלך הניסויים הרבים שבוצעו בבעלי חיים, פתחו צוהר לעריכתם של מספר ניסויים קלינים חלוציים בבני אדם, רובם מצומצמים ולא אקראיים, שמטרתם הייתה ללמוד על הישימות והבטיחות, שבהשתלה אוטולוגית של תאי גזע בוגרים לטיפול באיסכמיה כרונית של שריר הלב או אוטם חד של שריר הלב.

• איסכמיה כרונית של שריר הלב -  באחד הניסויים הקליניים הראשונים שנערכו, נעשה שימוש במיובלסטים שבודדו משריר השלד והושתלו ישירות לאזור הצלקת בחולה לאחר האוטם, במהלכו של ניתוח מעקפים. מעקב של חמישה חודשים על ידי ECG ו-CT-PET, הראה שיפור במצבו הקליני של החולה. לאור התוצאה המעודדת, הורחב המחקר ל-10 חולים, כאשר הקריטריונים להכללה היו: מקטע פליטה (LVEF), נוכחות של רקמת צלקת נמקית או א-קינטית לאחר אוטם, ונוכחות של רקמת שריר איסכמית אך פעילה. מעקב של 11 חודשים הראה שיפור בתפקודי הלב ובהסתמנויות של החולים. אצל ארבעה חולים נרשמה טכיקרדיה זמן קצר לאחר הניתוח, שטופלה על-ידי השתלת קוצב.
  ניסוי אחר כלל שישה חולים מועמדים לניתוח מעקפים, לאחר אוטם חד וחודר בשריר הלב. לאחר ביצוע ניתוח המעקפים, הוזרקו תאי גזע אוטלוגים ממח העצם לאזור שולי האוטם. מעקב של 9-16 חודשים שלל הפרעות קצב חדריות, הצביע על עלייה קלה בהתכווצות ובזילוח הדם באזור הצלקתי, ואילו המטופלים דיווחו על שיפור ברמת הפעילות היומית.
  דרכי המתן של התאים היו שונות מניסוי אחד למשנהו. בניסוי שנערך על 14 חולי אי ספיקת לב חמורה, מחצית מן החולים קיבלו תאי מח עצם דרך קטטר טרנס-אנדוקרדיאלי. לאחר חודשיים של מעקב, נצפה שיפור בתפקוד הכללי של חדר שמאל וכן בסגמנטים ממוקדים. כאשר טיפול דומה ניתן ל-8 חולים עם תעוקת חזה יציבה, נרשמו במהלך שלושת חודשי המעקב ירידה במספר אירועי תעוקת חזה ובצריכת ניטרטים, ובנוסף, לא נמצאה עדות להפרעות קצב. עם זאת, מקטע הפליטה נותר ללא שינוי ולא נצפה שיפור בתנועתיות ועובי הדופן. 
• אוטם חד של שריר הלב (Acute myocardial infarction) - מחקר שנערך באוכלוסיית חולים לאחר אוטם השווה, באופן לא אקראי, בין קבוצת ביקורת שקיבלה טיפול סטנדרטי לבין עשרה חולים שטופלו בהזרקה בלחץ גבוה של תאי מח עצם, ישירות לאזור העורק הכלילי האיסכמי. לאחר שלושה חודשים דווח, בקבוצה המטופלת בתאים בלבד, על ירידה בשטח האוטם ועלייה משמעותית בנפח הפעימה ללא שינוי ניכר במקטע הפליטה. בניסוי נוסף, הוזרקו למערכת הכלילית תאי אב ממח העצם או לחלופין מזרם הדם ההיקפי, אצל עשרים חולים לאחר אוטם שצונתרו בהצלחה עם שימת תומכים לעורק המטרה. לאחר שנה, ניכר שיפור בתנועתיות ומימדי הסגמנט הניזוק ומקטע הפליטה של חדר שמאל עלה בשתי הקבוצות, בהשוואה לקבוצת ביקורת. כמו כן, לא נצפו שינויים בנפח הפעימה הסופי והמטופלים לא דיווחו על תופעות לוואי יוצאות דופן.
  בניגוד לניסויים המוזכרים, שהיו מצומצמים ולא אקראיים, דווח לאחרונה על ניסוי רחב יותר, אקראי, שכלל 60 חולים לאחר אוטם חד בשריר הלב, שעברו צנתור והשתלת תומך עורקי. החולים קיבלו טיפול תרופתי סטנדרטי לאחר האוטם, ובנוסף מחציתם עברו הזרקה תוך-כלילית של תאי מח עצם. לאחר 6 חודשים, דיווחו החוקרים על עלייה במקטע הפליטה, אצל קבוצת החולים שטופלה בתאים. עם זאת, שנת מעקב נוספת הראתה, כי ההבדל במקטע הפליטה בין שתי הקבוצות נמחק, וכי אין עדות לעלייה יחסית בנפח הסוף דיאסטולי של החדר השמאלי בעקבות הטיפול התאי. עד כה, לא דווח על תופעות לוואי אצל החולים שהשתתפו במחקר זה.
• ניוד תאי גזע (stem cell mobilization) - קטגוריה נוספת של ניסויים קליניים, התמקדה באפשרות של מתן מערכתי של גורמים המעודדים יציאה של תאי גזע ממח העצם אל הדם ההיקפי, במטרה להעלות את רמתם בדם ולשפר את הגעתם אל האיזור האיסכמי. בשנים האחרונות, מספר ניסויים קליניים בחנו את הישימות והבטיחות שבמתןGranulocyte-Colony Stimulating Factor) G-CSF), לטיפול בחולים אחרי אוטם שריר הלב וצנתור. שלושת הניסויים הראשונים, שכללו 11,20,50 חולים, בהתאמה, דיווחו על שיפור בתפקוד החדר השמאלי בעקבות הטיפול. תופעת הלוואי העיקרית שנצפתה באחד הניסויים, היתה שכיחות גבוהה יחסית של היצרויות חוזרות בתומך שהושתל. מכל מקום, ניסויים אלו חסרו קבוצת ביקורת וכפל-סמיות. לעומתם, שני מחקרים אקראיים עם קבוצות ביקורת וכפל-סמיות שפורסמו ב-2006, חזרו ובדקו את ההשפעה של מתן תת-עורי יומי של G-CSF במשך 5-6 ימים, אצל 78 ו-114 חולים, שצונתרו אחרי אוטם [30,31]. מסקנותיהן של עבודות אלו, לא עלו בקנה אחד עם אלו של קודמותיהן: הטיפול ב-G-CSF נקבע כבטוח, אך חסר השפעה על מימדי האוטם, תפקוד החדר השמאלי או הופעת היצרות כלילית חוזרת, בהשוואה לקבוצת הפלצבו.

לבסוף, רובם המכריע של הניסויים שנערכו עד כה, לא איפשרו הסקת מסקנות ברורות וחד משמעיות לגבי היעילות והסיכונים שבטיפול בתאי גזע, ומחקרים רחבים ומבוקרים יותר יידרשו על-מנת לענות על השאלות הרבות, שנותרו ללא מענה. עם זאת, הכרחי לציין כי פריצת הדרך שחלה בתחום זה יצרה תקדים, שלא היה מקובל עד כה בתעשיית התרופות.
תאי גזע אוטולוגים לכשעצמם אינם כלי מסחרי פטנטבילי מעיקרם, אלא אם הטיפול מלווה בתהליך הכנה או מתן ייחודי של התאים. על כן, מרבית הניסויים עד כה, מומנו על-ידי האיחוד האירופי, ממשלות ומקורות פילנטרופים ואורגנו בידי רופאים, ללא התערבות מימונית או ניהולית משמעותית מצד חברות מסחריות. ייתכן, כי יצירת שיתופי פעולה רחבי היקף תדירים יותר בין קבוצות חוקרים ורופאים ברחבי העולם, יאפשרו להתגבר בינתיים על מכשול מרכזי זה.

כיוונים עתידיים

האתגרים הבולטים העומדים כיום בפני יישום הטיפול התאי לשחזור רקמת הלב, מתמקדים במידת ההתמיינות של התאים המושתלים לתאי שריר לב, היוותרותם באזור הצלקת והישרדותם ברקמה.
על-מנת להתגבר על מכשולים אלה, נחקרות כיום אפשרויות שונות לשיפור תפקודם של תאי הגזע שיושתלו. אחת הדרכים הינה החדרת גנים לתאים, על-מנת להקנות או להגביר תכונות מסוימות, שתאפשרנה התמיינות יעילה או הישרדות גבוהה יותר של התא.
תחום מחקר נוסף שהואץ בשנים האחרונות, הינו הנדסת רקמות, אשר מהותו השתלה של קטע רקמה לאזור הצלקת, במקום תאים בדידים. טענתם המרכזית של המצדדים באסטרטגיה זו, הינה שהתאים המושתלים לא יכולים לנוע ולשגשג באזור האוטם, עקב המחסור בחומר בין תאי ואספקת דם תקינה. על כן, הם מציעים להשתיל את התאים על-גבי מעין 'פיגומים' (Scaffolds), שיעניקו תמיכה פיזית לתאים המשגשגים, ושיושתלו כמבנה שלם באזור הצלקת. אותם פיגומים, העשויים חומרים ביולוגים, יאפשרו לתאים לנדוד ולהתארגן בסביבה תלת-ממדית ובנוסף יאפשרו חדירה מהירה יחסית של כלי דם לתוך המבנה המושתל. לאחר תקופה מסוימת, בה ייצרו התאים חומר בין תאי (משתית) משלהם, יתכלה וייעלם הפיגום, ותישאר הרקמה שנוצרה. 

סיכום

במהלך העשור האחרון, הושקע מאמץ כביר בהבנת מנגנוני הפעילות של תאי גזע ובפוטנציאל הטמון בהם ככלי טיפולי לשחזור רקמת שריר הלב. ככל הנראה, תאי גזע בוגרים על סוגיהם, מהווים חלופה בטוחה, מעשית וקבילה יותר מבחינה אתית, על-פני תאי גזע עובריים. מחקרים רבים בבעלי-חיים וניסויים ראשוניים בבני-אדם, הביאו למסקנה כי תאי גזע אכן מסוגלים לתרום לשיפור תפקוד הלב לאחר אוטם. עם זאת, רובם המכריע של הניסויים הקליניים שנערכו היו מוגבלים במספר החולים שגויסו, ועל כן היכולת לגזור מסקנות מעשיות ממחקרים אלו הינה מועטה. ניסויים רחבים ומאורגנים יותר יידרשו על מנת לענות על השאלות שנותרו פתוחות. ככל הנראה, המפתח למחקרים במימדים מעין אלו, טמון בשיתוף פעולה רחב יותר בין חוקרים ורופאים ברחבי העולם ובמעורבות גדולה יותר של התעשייה הביוטכנולוגית. לסיום, לא מן הנמנע, כי שיטות שונות שנועדו לשפר את יכולותיהם ותפקודם של תאי הגזע, כגון הנדסה גנטית והנדסת רקמות, ייטלו חלק מכריע בעתיד, במעבר של הטיפול התאי הלבבי מן המעבדה ועד מיטת החולה.