ליקויים מטבוליים עזרו תמיד ללמוד את המטבוליזם הנורמלי בגוף. לדוגמה: מטבוליזם הלקטוז (סוכר החלב) והגלקטוז הנורמלי נלמד על ידי חקר המטבוליזם בחולים להם אין יכולת לפרק גלקטוז. החוקרים במרוצת השנים גם השכילו לראות כי קיימים מצבים פיזיולוגיים המחקים מחלה. דוגמה: השתמשו בחקר רעב כחקוי לסוכרת (יצירת גופי קטו וכו'). וכך בכל פעם שנמצא פגם במטבוליזם החוקרים מנסים ללמוד ממנו על המטבוליזם הנורמלי. הסינדרום המתואר להלן מהווה דוגמא נוספת.
קיימים אנשים להם פגם (ליפודיסטרופי-Lipodistrophy), אשר בגללו אין להם כלל רקמת שומן. ללוקים בפגם יש אובדן חלקי או מלא של שומן הגוף. פגם זה יכול להיות תורשתי או נרכש-חולים ב-HIV מפתחים לעתים סינדרום זה. הבעיות שיש לאנשים בעלי מעוט ברקמת השומן גורמות לנו להבין כי רקמת השומן היא איבר חשוב בעל חשיבות לבריאותנו. מעוט ברקמת השומן יכול לגרום לבעיות בריאותיות דומות לאלו הנגרמות על ידי רבוי שומן.
הסימפטום הבולט ביותר של הלוקים בפגם הוא ההופעה החיצונית. אובדן השומן התת עורי והתפתחות היתר של השרירים, גורמת ללוקים בפגם להֵרָאות שריריים ורזים מאד. תופעה אחרת היא הפרת שיווי המשקל ההורמונלי העלולה לגרום לגדילה מוגזמת לגובה. הלוקים בסינדרום סובלים מרעב מתמיד. באופן נורמלי, שומן הגוף מווסת את התאבון על ידי יצור ההורמון לפטין. ללא לפטין האדם מרגיש כאלו הוא גווע מרעב. החסר במקום אחסון לשומן אצל הלוקים בפגם, גורם לרמות גבוהות מאד של שומנים בדם ולכן לשכיחות מחלות לב של פי 100 מן האוכלוסיה הכללית. מדענים שחקרו תופעה זו, מצאו דרכים לטפל בחלק מן הסימפטומים כמו למשל על ידי הקפדה על דיאטה. פתרון אחר שהוא עדיין נסיוני, הוא מתן זריקות של לפטין בכדי למנוע את הרעב הבלתי פוסק.
החוקרים מצאו אספקט נוסף של הלקוי שבתחילה נראה היה להם מוזר מאד. כל הלוקים בסינדרום, מפתחים סוכרת מטפוס 2 שהיא המחלה המתפתחת גם כתוצאה מהשמנת יתר. להזכירכם - סוכרת מטפוס 1 נגרמת על ידי מערכת החסון ההורסת את תאי הלבלב מיצרי האינסולין, שהוא ההורמון המפקח על כניסת הגלוקוז בדם לתאים. הסיבה הראשונית לסוכרת מטפוס 2, היא העמידות לאינסולין.
כיצד חסר מוחלט ברקמת בשומן יכול לגרום לאותה המחלה הנגרמת על ידי עודף ברקמת שומן?
במבט ראשון זה נראה אבסורדי. כאמור, עמידות התאים לאינסולין היא הגורם העיקרי להתפתחות סוכרת מטיפוס 2. משמעות העמידות היא שהתאים אינם מגיבים היטב לפקודה של האינסולין לספוג סוכר. כאשר זה קורה, רמות הגלוקוז בדם עולות ויכולות לגרום למגוון של בעיות עליהן דברנו כאשר דברנו על הסוכרת.
בגלל רמת הגלוקוז הגבוהה בדם המופיעה אצל חולי סוכרת מטפוס 2, סברו תחילה החוקרים כי זו מחלה של מטבולים הפחמימות. כיום יש הוכחות מדעיות רבות כי זו מחלה של מטבוליזם השומן. אם הגוף אינו יכול לאגור את השומן בצורה מתאימה בין אם מאגרי השומן מלאים עד אפס מקום (השמנת יתר) או בין אם הם אינם קימים (בליפודיסטרופי), אין לתאים יכולת להגיב לפקודה של האינסולין. החוקרים קוראים לזה רעילות השומן-lipotoxicity. תובנה זו תוכל להציע דרכים חדשות לטפול בסוכרת מטפוס 2.
רוב התובנות החדשות בנושא סוכרת מטפוס 2, באו ממחקר סינדרום הליפודיסטרופי. חולים אלו כאמור אינם יכולים לאחסן שומן בדרך הרגילה וכך גופם מפנה את השומן לרקמת השריר או לרקמת הכבד ושם הוא מתחיל לגרום לבעיות. תהליך דומה מתרחש אצל אנשים הסובלים מהשמנת יתר.
כדאי לדעת את התועלת הרבה שברקמת השומן בגופנו. רקמה זו אוגרת את חומצות השומן עד לרגע בו אנו זקוקים להן. אבל רקמת השומן אינה בור ללא תחתית. אם אנחנו אוכלים יתר על המידה לאורך שנים, המאגרים מתמלאים והעודף בחומצות השומן גולש לרקמת השריר בדיוק כפי שזה קורה אצל הלוקים בליפודיסטרופי. כאשר חומצות השומן או תוצרי הפרוק שלהן מצטברים בתאי השריר, הם מפעילים את העמידות לאינסולין. זו הסיבה בגללה כל הסובלים מהשמנת יתר סובלים גם מעמידות לאינסולין. העמידות לאינסולין משמעותית מאד בתאי השריר, היות והם הצרכן החשוב ביותר של גלוקוז הדם ולכן העמידות שלהם היא הגורם החשוב ביותר להתפתחות סוכרת מטפוס 2.
באופן נורמלי, האינסולין המופרש מתאי הלבלב כתוצאה מגרוי הבלוטה על יד הגלוקוז, נקשר לקולטן הנמצא על שטח הפנים החיצוני של תא השריר. קשירה זו מפעילה רצף של אותות המפעילים את התגובות השונות של התא לאינסולין. התגובה החשובה ביותר, היא העברת הנשאים של הגלוקוז מן המאגרים התוך תאיים לקרום החיצוני של התא, ממנו הם יכולים להכניס את הגלוקוז לתוך התא. אצל אנשים הסובלים מהשמנת יתר וכנראה גם אצל הלוקים בליפודיסטרופי, עודף חומצות השומן מרעיל את התהליך בצורה שעדיין אינה ברורה לחוקרים. כנראה שצעד מפתח הוא הפיכת חומצות השומן לצראמיד (קשירה של שרשרת סוכרית לחוצת השומן ולא נכנס לנוסחה). עודף חומצות שומן משמעותו יצירה מוגברת של צראמיד. החוקרים הראו כי צראמיד מפריע לתנועת נשאי הגלוקוז לעבר הקרום החיצוני של התא והוא מפעיל מולקולות החוסמות את העברת האות של האינסולין בתוך התא.
לצראמיד צורה נוספת של השפעה על התפתחות סוכרת מטפוס 2. נראה כי הוא הורס את התאים מיצרי האינסולין בלבלב. בשלבים הראשונים של התפתחות העמידות לאינסולין, תאים אלו מפצים על ירידת התגובה לאינסולין, על ידי יצירה מוגברת שלו. הצראמיד גורם לתאי הלבלב להפעיל את מנגנון ההרס העצמי שלהם וכך יורדת יכולת הלבלב ליצר אינסולין. בנסויים אצל בעלי חיים, הראו כי לפטין מונע נזק זה. כאמור לעיל חוקרים סבורים כי אצל אנשים הסובלים מהשמנת יתר יש פגמים ביצור לפטין ואחד הפתרונות המוצעים למניעת הרעב הבלתי פוסק שלהם הוא הזרקת לפטין.
חשוב לדעת, כי רק חומצות שומן רוויות -אלו שמקורן בשומן מן החי-יכולות להפוך לצראמיד. חומצות שומן בלתי רוויות משומן צמחי אינן יכולות להפוך לצראמיד. זה מסביר מדוע תזונה עשירה בשומן מן החי מזיקה יותר מתזונה בה השומן הוא מן הצומח. חשוב לדעת כי גם שומן צמחי בכמות רבה עלול להזיק. דיאצילגליצרול הוא מטבוליט הן של השומן מן החי והן של זה מן הצומח. מולקולה זו אף היא גורמת ללקויים ביכולת האתות של אינסולין.
חשוב לזכור, כי התמונה שצוירה לעיל אינה מלאה. אף למטוכונדריה-אותם אברונים תת תאיים מיצרי האנרגיה-יכול להיות תפקיד בהתפתחות סוכרת מטפוס 2. נמצא כי אצל אנשים רזים שפתחו סוכרת מטפוס 2, יש ירידה של כ-30% בפעילות המטוכונדריה. ידוע כי עם הגיל נגרמים נזקים לאברונים תוך תאיים אלו וזה מהווה חלק מן הסבות להתפתחות מחלה זו עם ההזדקנות.
כמו כן, נמצא על ידי החוקרים גורם בלתי צפוי לסוכרת. גורם זה אינו קשור למחסני השומן המלאים מדי (השמנת יתר) או החסרים (ליפודיסטרופי). ידוע כי רמת הגלוקוז בדם גבוהה אצל אנשים הסובלים מדלקת חריפה. השמנת יתר מלווה בתהליך דלקתי כללי היכול להסביר חלק מן העליה ברמת הגלוקוז. תרופות אנטידלקתיות מסוימות כגון אספירין, יכולות לעזור בהורדת רמת הסוכר אצל אנשים דיאבטיים הסובלים מהשמנת יתר.
רוב החוקרים סבורים כי להתפתחות העמידות לאינסולין שותפים הן ההרעלה על ידי חומצות השומן והן התהליך הדלקתי.
תובנות אלו של מנגנוני התפתחות סוכרת מסוג 2 יכולות לעזור במציאת תרופות. דוגמא לתרופה אפשרית-מעכב של יצירת צראמיד. דוגמא נוספת היא הפעלת יתר של האנזים-AMP - קינז. אנזים זה אחראי לנצול יתר של גלוקוז וחומצות שומן כאשר רמת החומרים עתירי האנרגיה בתא יורדת. פעילות גופנית, הגורמת לירידה ברמת חומרים אלו בתאים, גורמת להפעלת האנזים ומשפיעה לטובה על הרגישות שלהם לאינסולין. חברות התרופות מחפשות דרך כימית להשפעה על אנזים זה.
