תפריט ראשי עליון

תפריט עמוד

תפריט עמוד

תוכן עניינים

מאת: פרופ' אורן שבולת, מנהל המכון הגסטרואנטרולוגי, בי"ח איכילוב


הסכנה המרחפת מעל ראשו של כל מושתל אברים הינה סכנת הדחייה הנגרמת על ידי התקפת האיבר המושתל ע"י מערכת החיסון של המקבל. הכבד הוא איבר מיוחד, וחשוף פחות להתקפה ע"י מערכת החיסון לעומת אברים מושתלים אחרים.

הדרך להתמודד עם סכנת הדחייה, היא על ידי דיכוי מערכת החיסון באמצעות תרופות. באופן היסטורי טופלו מושתלי כבד ע"פ ידע שנרכש ממושתלי כליה. הטיפולים התבססו על מינונים גבוהים של תרופות נוגדות דחייה.

השימוש במינונים גבוהים של תרופות נוגדות דחייה, חשף את מושתלי הכבד שלא לצורך לסכנות שונות. בשנים האחרונות עם הרחבת האפשריות הטיפוליות ניתן להתאים בצורה טובה יותר את הדיכוי החיסוני לחולה ולמחלות הרקע שלו ובמיוחד לצמצם את הדיכוי החיסוני למינימום.

במאמר זה נסקור בקצרה מה הן התרופות נוגדות הדחייה הקיימות ומנגנון פעולתן, וכן את המידע החדש המצטבר על הפחתת הדיכוי החיסוני אחרי השתלת כבד.


הבעיה

השימוש בתרופות נוגדות דחייה הביא למהפכה בתחום השתלות הכבד. חלה ירידה משמעותית במקרי הדחייה ועליה משמעותית בהישרדות החולים. אולם, השימוש בתרופות השונות הביא לעליה בסיבוכים כגון עליה ברמות הכולסטרול, יתר לחץ דם, סכרת, וזיהומים. הסיבוך המשמעותי ביותר הוא הפגיעה הכליתית. עבודות שונות הראו ש-10%-25%  ממושתלי הכבד יפתחו אי-ספיקת כליות כרונית ויזדקקו לדיאליזה.

התפתחות אי-ספיקת כליות מעלה את הסיכוי למוות בחולה מושתל כבד פי ארבע. משפחת התרופות העיקרית הגורמת לפגיעה כליתית הינה משפחת מעכבי הקלצינורין (Calcineurin Inhibitors-CNI). התחלת השימוש בתרופות אלה בסוף שנות ה-70 הצעיד את תחום השתלות האברים קדימה, והביא לראשונה לאפשרות של הישרדות ממושכת אחרי השתלת אברים. עד היום הן מהוות את אבן הבסיס בהשתלות.

אולם, עם השנים התברר חלקן של תרופות אלה בפגיעה הכליתית אחרי השתלת כבד.

כיום, מושקע מאמץ גדול בתכנון הטיפול נוגד הדחייה בצורה מותאמת לחולה. המטרה היא להגיע לטיפול מינימלי בנוגדי דחייה באופן שימנע סיבוכים אך לא יגרום לדחייה. לצורך כך, יש להבין את מנגנוני הפעולה והסיבוכים הצפויים מהתרופות נוגדות הדחייה הקיימות.


תרופות נוגדות דחייה

משפחה/שם תרופה שם מסחרי מנגנון פעולה תופעות לוואי

 נוגדי דחיה כלליים:

1.סטרואידים

פרדניזון, פרדניזולוןסלומדרול, הידרו-קורטיזון דיכוי חיסוני לא ספציפי. פועלות ע"י דיכוי הפרשת חומרים משפעלים (ציטוקינים) ואפקט כנגד תאי מערכת החיסון מסוג לימפוציטים. השמנה, סכרת, יתר לחץ דם, פצעי בגרות, בריחת עצם, דיכוי חיסוני, הפרעות ריגשיות,  הפרעות שינה, זיהומים.

 אנטי-מטבוליטים:
1. אזאתיופרין

(Azathioprine)
2.      6-MP

 אימוראן, פוריניטול  תרופות אלה מפריעות ליצירת אבני הבנין לבניית תאים ומעכבות הפעלת לימפוציטים מסוג T, הן מורידות יצור נוגדנים ואת מספר תאי מערכת החיסון.  זיהומים, דיכוי מח עצם, בחילות הקאות ולעיתים נדירות חום, דלקת לבלב ואף הפרעה בתפקודי כבד.

 3. מיקופנולט

(Mycophenolate Mofetil)

 סלספט  מעכבת פעילות של לימפוציטים מסוג T ו-B.  כאבי בטן, שלשול, דיכוי מח עצם, זיהומים
 מעכבי קלצינורין:
1. טקרולימוס (Tacrolimus)
2. ציקלוספורין (cyclosporine)
 FK506, פרוגרף
סנדימיון, נאורל
 שתי התרופות פועלות במנגנון דומה אך בדרכים שונות לעכב את פעילותו של אנזים הקלצינורין (Calcineurin) האחראי על יצור חומר תאי הנקרא  אינטרלוקין-2 (Interleukin-2). חומר זה חשוב ביותר להפעלת וגיוס תאי מערכת החיסון מסוג לימפוציטים T. תרופות אלה מהוות את אבן הפינה לטיפול בדחייה.  נזק כליתי חריף וכרוני, יתר לחץ דם, בעיות נוירולוגיות, רעד, עליה ברמת כולסטרול, סכרת ועוד.

 מעכבי mTOR: 

1.סירולימוס

(Sirolimus)
2.אוורולימוס

(Everolimus)

 

רפמיון

סרטיקן

 פועלת לדיכוי הפרשה של אינטרלוקין-2 במנגנון עיכוב של אנזים הנקרא mTOR. כתוצאה מעיכוב הפרשת אינטרלוקין-2 נמנעת התפתחות תאי מערכת החיסון מסוג לימפוציטים T  עליה בשכיחות של קרישי דם בעורק בכבד.
הפרעות בשומני הדם, דיכוי מח עצם, והפרעה בתהליכי ריפוי פצעים
 נוגדנים:
OKT3, anti-thymoycte globulin, anti-CD52, alemtuzumab, Dactalizumab, Basiliximab
   תהליך הזרקת נוגדנים כנגד תאים או כנגד חומרים מופרשים הולך ותופס מקום מרכזי בטיפול במושתלי כבד. נוגדנים אלה מיוצרים לרוב בחיות ומכילים חלק אנושי וחלק שאינו אנושי. קיימים נוגדנים כנגד תאים הנקשרים לתאי מערכת החיסון מסוג לימפוציטים וגורמים למותם, ונוגדנים כנגד אינטרלוקין-2 הנקשרים לאינטלוקין-2 ומונעים את פעילותו. התרופות ניתנות במתן תוך ורידי באשפוז במהלך ההשתלה או בעת דחייה חריפה.  תופעות דמויות שפעת, חום, ירידת-לחץ דם, ולפעמים אסתמה. כמו כן נוצרים נוגדנים כנגד החלק הלא-אנושי המונעים שימוש חוזר בתרופה.

אסטרטגיות ופרוטוקולים לדיכוי חיסוני במושתלי כבד

מרבית מושתלי הכבד מקבלים כיום בעת ההשתלה מינון גבוה של פרדניזון ביחד עם חוסמי קלצינורין. במרכזי השתלה שונים משתמשים בעיקר בטקרולימוס (פרוגרף). השימוש בציקלוספורין כמעט ופסק למעט חולים שקיבלו תרופה זו להשתלה וממשיכים לקבל אותה גם היום. השימוש באזתיופרין ו-6-מרקפטופורין במושתלי כבד, גם הוא איננו נפוץ והוחלף במיקופנולט (סלספט).

לאחר ההשתלה, מתבצעת גמילה איטית מסטרואידים ע"פ מספר חודשים. אחרי כחצי שנה מההשתלה, הטיפול המקובל הוא בתרופה אחת בלבד (מעכב קלצינורין-פרוגרף), או שילוב של פרוגרף ואנטי-מטבוליט (סלספט). ישנן קבוצות חולים שונות שממשיכות לקבל סטרואידים במינון נמוך לאורך זמן רב. במקרים נדירים נהוגים פרוטוקולים ללא סטרואידים כלל.


אסטרטגיות ופרוטוקולים להורדת הדיכוי החיסוני

מרבית הנסיונות להורדת הדיכוי החיסוני מתמקדים במעכבי קלצינורין. קיימים 3 פרוטוקולים:

  1. עיכוב מתן התרופה למספר ימים אחרי ההשתלה. 
  2. התחלת התרופה מייד בהשתלה והורדת מינון לאחר פרק זמן. 
  3. התחלת התרופה בהשתלה והפסקתה או החלפתה לאחר פרק זמן.

עיכוב התחלת הטיפול במעכבי קלצינורין:

בפרוטוקול זה לא נותנים מעכבי קלצינורין בהשתלה ועד 3-4 ימים אחרי ההשתלה. ע"מ למנוע דחייה חריפה, יש לתת בתקופה הזאת טיפול נוגד דחייה חזק. את הדיכוי החיסוני החזק משיגים באמצעות נוגדנים בשילוב עם סטרואידים ומיקופנולט. מתחילים מעכבי קלצינורין מספר ימים אחרי ההשתלה. הראו שבקבוצות שבהם עיכבו מתן מעכבי קלצינורין לא היה הבדל בשכיחות הדחיה או בפגיעה בכבד המושתל אך הייתה ירידה בפגיעה הכליתית. זהו ממצא מפתיע מכיוון שהעיכוב היה של ימים בודדים בלבד. העבודות הללו מראות שהכליה חשופה לפגיעה בתקופה המיידית אחרי ההשתלה ושהנזק הנגרם יכול להיות כרוני, בעיקר אם יש כבר פגיעה כליתית לפני ההשתלה. במקומות רבים אימצו פרוטוקול טיפולי זה, הכולל נוגדן במהלך ההשתלה, סטרואידים, סלספט ודחיית התחלת השימוש במעכב קלצינורין במספר ימים. פרוטוקולים אלה מקובלים בעיקר בחולים המגיעים להשתלה עם פגיעה כליתית ראשונית או בחולים המגיעים להשתלה במצב קשה, וזאת מכיוון שהוכח שחולים אלה חשופים יותר לנזק כליתי.

הורדת מינון מעכבי קלצינורין:

שיטה אחרת להורדת הדיכוי החיסוני היא הורדת המינון של מעכבי קלצינורין והוספת סלספט או מעכבי mTOR.  מחקרים הראו שהורדת חוסמי קלצינורין ב-50% ביחד עם הוספת סלספט הביאו לשיפור בתפקודי כליה ללא עליה בשכיחות ארועי הדחיה. למרבה הצער לאחרונה פורסמו מספר עבודות שהראו שהורדה של מינון מעכבי קלצינורין לאחר שנזק כליתי כבר התפתח, אינה מביאה לשיפור בתפקודי כליה. 

הפסקת טיפול במעכבי קלצינורין:

גישה שלישית ניסתה הפסקת מעכבי קלצינורין והחלפתם בסלספט. הפסקת חוסמי קלצינורין גרמה לשיפור בתפקודי כליה אך הייתה עליה בארועי דחיה. במחקרים שונים ניסו הפסקת מעכבי קלצינורין והחלפתם במעכבי mTOR זמן רב אחרי ההשתלה (מספר שנים)או זמן קצר אחרי השתלה (מספר חודשים). למרות שהיה שיפור ראשוני בתפקודי כליה, הוא לרוב לא נישמר והייתה עליה ניכרת בארועי הדחייה. ניסיון שני היה לתת מעכבי mTOR בתור תרופה ראשונה. היה שיפור בתפקוד הכלייתי אך כ-50% מהחולים פיתחו ארועי דחייה. 


העתיד

עלינו לפתח בדיקות שיעזרו לנו לזהות מראש חולים שבהם קיים סיכון גבוה לפגיעה כליתית אחרי השתלה. כך נוכל להחליט באילו חולים להפחית את הטיפול במעכבי קלצינורין לפני שמתפתח נזק כליתי.

עד שיהיו בידנו בדיקות כאלה, ראוי לנסות ולדרג, מי מהחולים הם בסיכון גבוה לפגיעה כליתית ובאותם חולים להשהות את הטיפול במעכבי קלצינורין.

יש לעקוב באופן קפדני אחרי תפקודי כליות והפרשת חלבון בשתן ולפעמים לשקול ביופסית כליה. על סמך הבדיקות האלו, ניתן להחליט באופן מושכל על שינוי או החלפת הטיפול התרופתי.


לסיכום

תרופות מדכאות חיסון ממשפחת מעכבי הקלצינורין מהוות את אבן הבסיס לטיפול במושתלי כבד אולם גורמות לנזק כליתי. כאשר דנים בדיכוי חיסוני מינימלי, הכוונה היא לשינוי במינון תרופות אלה.

תפקוד כלייתי שמור במושתלי כבד, משפר את הישרדות החולה והכבד המושתל, ולכן פותחו פרוטוקולים להפחתת הדיכוי החיסוני במעכבי קלצינורין. הפרוטוקולים כוללים עיכוב, הפחתה והפסקת הטיפול בתרופות אלה עם השריית דיכוי חיסוני חזק באמצעות נוגדן בעת ההשתלה ותוספת תרופות כגון סלספט ומעכבי mTOR.

טיפול ללא מעכבי קלצינורין, הכולל רק סטרואידים וסלספט חושף החולים לסכנות דחייה ולכן נחשב למסוכן מידי. נראה שיש מקום לגישה אידיווידואלית שבה התפקוד הכליתי לפני ואחרי ההשתלה מהווה מרכיב חשוב בהחלטה.

בחולים עם הפרעה כליתית לפני ההשתלה, הטיפול המועדף כולל עיכוב התחלת הטיפול במעכבי קלצינורין למספר ימים, ביחד עם טיפול נוגד דחייה חזק הכולל נוגדן.

יש לציין, שטיפול הכולל נוגדן כרוך בסיבוכים זיהומיים שונים ולכן אינו מומלץ לכל החולים. למרות שחלק מהמחקרים שבדקו הפחתת או החלפת מעכבי קלצינורין הראו שיפור בתפקוד הכליה, הרי שברובם הייתה עליה בשכיחות הדחיה.

נדרשים מחקרים נוספים שיעזרו בתכנון פרוטוקולים עם דגש על שיפור כליתי תוך מניעת דחייה והפחתת תופעות לוואי. נכון להיום, לא נמצא עדיין "פרוטוקול הזהב", אך בעתיד יהיו בידנו בדיקות מיוחדות ותרופות חדשות שיאפשרו לנו לתכנן פרוטוקולים אישיים כחלק מגישה כוללת של טיפול מותאם לחולה. 

תפריט ניווט תחתון