דלקת ראשונית צלקתית של דרכי מרה, Primary Sclerosing Cholangitis - PSC, הינה מחלה כרונית, מתקדמת שהגורם לה אינו ידוע. במחלה נוצרות הצטלקיות והצרויות בדרכי המרה הבינוניות והגדולות בתוך ומחוץ לכבד.
כתוצאה מכך, עלולים להופיע צהבת, גרד, זיהומים בדרכי המרה, הפרעות בספיגת ויטמינים, שחמת וכן סרטן של דרכי המרה (cholangiocarcinoma).
שכיחות
המחלה הינה מחלה נדירה ומופיעה בשכיחות של כ-1 ל 100,000 בגברים וכ-1 ל-200,000 בנשים. גורמי הסיכון ל-PSC כוללים:
- מין זכר
- קרוב משפחה מדרגה ראשונה שגם הוא חולה במחלה ומחלת מעי דלקתית
- בחולים הסובלים ממחלת מעי דלקתית שכיחות, PSC גבוהה בהרבה משכיחותה באוכלוסיה הכללית.
עקב כך, מומלץ להביא בחשבון אבחנה של PSC בחולים הסובלים ממחלת מעי, עם הפרעה באנזימי הכבד ולבצע בירור בהתאם.
סיבת המחלה (פתוגנזה)
הגורם ל-PSC אינו ידוע. ישנן תאוריות שונות לגבי היווצרות המחלה הכוללות:
- נזק הנגרם כתוצאה מהפעלת מערכת החיסון כנגד דרכי המרה (אוטואימוני).
- חיידקים החודרים דרך המעי הדלקתי וגורמים לדלקת משנית בדרכי המרה.
- נזק שנגרם כתוצאה מהפרעה בזרימת הדם לדרכי המרה (איסכמי).
- לאחרונה הועלה גם קשר אפשרי בין PSC ומחלת ה-cystic fibrosis.
ביטויים קליניים
רוב החולים ב-PSC לא סובלים מסימנים כלשהם בעת האבחנה. באופן כללי, ניתן לחלק את מהלך המחלה ל-4 שלבים:
- השלב הראשון ללא סימנים, אותו ניתן לאבחן רק בצילומים מיוחדים או בביופסיית כבד.
- השלב השני בו יש הפרעה בבדיקות הכבד. לפעמים החולים מתגלים בשלב זה בעקבות בדיקת דם מקרית.
- השלב השלישי, בו מתחילים להופיע סימנים.
- השלב הרביעי בו מופיעים סיבוכים של שחמת הכבד. הזמן הממוצע מהופעת המחלה (שלב 3) ועד הצורך בהשתלת כבד, הינו כ-12 שנה.
ביטויי המחלה השכיחים כוללים עייפות, גרד ועור כהה. אם מתפתח זיהום בדרכי מרה יכולים להופיע חום, צמרמורות, צהבת וכאבים בבטן ימנית עליונה. צהבת קבועה יכולה לרמז על מחלה מתקדמת או סרטן דרכי המרה בייחוד אם הצהבת מלווה בירידה במשקל והתדרדרות מהירה.
התפתחות של שחמת עשויה להתבטא בסיבוכים כגון מיימת (אגירת מים בחלל הבטן), דימום ממערכת העיכול ובלבול. בבדיקות הדם קיימת הפרעה באנזימי הכבד. חסימת דרכי המרה מונעת ספיגת מוצרי מזון שונים גורמת לשלשול וחסר בויטמינים מסוג A ,D ,E ,K. חסר בוויטמין D, עלול לגרום לאוסטאופורוזיס, בעוד שחסר בוויטמין K עלול לגרום להפרעות קרישה. כ-10%-15% מחולי ה-PSC יפתחו סרטן דרכי מרה (כולנגיוקרצינומה) במהלך חייהם והסיכון לכך גדל אם קיימת בנוסף מחלת מעי דלקתית. התדרדרות מהירה עם צהבת קשה, ירידה במשקל וכאבי בטן, ובייחוד הרחבה של דרכי המרה עם הצרות דומיננטית וחדשה, צריכים להחשיד להופעת סרטן.
אבחנה
האבחנה של PSC נעשית על ידי הדגמה של הצרויות בדרכי המרה, באמצעות צילום של דרכי המרה.
בעבר, בוצעה לשם כך בדיקת ERCP - Endoscopic retrograde cholangio pancreatography, שהינה בדיקה בה מכניסים חומר ניגוד לדרכי המרה, תוך כדי אנדוסקופיה.
זוהי בדיקה פולשנית בעלת אחוז קטן של סיבוכים. היום מקובל להשתמש בבדיקת MRI לא פולשנית, המכונה MRCP - Magnetic resonance cholangio pancreatography, לצורך קביעת האבחנה ואילו ה-ERCP מבוצע רק במקרים בהם ה-MRCP לא אבחנתי, או שיש צורך בביצוע פרוצדורה טיפולית.
הצילומים יכולים להיות תקינים בשלבים ראשוניים של המחלה או אם המחלה מוגבלת לדרכי המרה הקטנות בתוך הכבד. מחלות אחרות שיכולות לדמות PSC הינן הצרויות משניות לאבנים, זיהום, נמק או ממאירות. קיים סוג נדיר של דלקת בדרכי מרה המגיבה לטיפול בסטרואידים ונקראת Autoimmune cholangitis.
לרוב, לא צריך לבצע ביופסיית כבד על מנת לאבחן PSC, אך אם מבצעים ביופסיה, הממצא האופיני ביותר ל-PSC הינו הצרות של דרכי המרה הקטנות עם טבעות של צלקת בצורת שכבות בצל (onion rings).
ביופסיית כבד יכולה לסייע בקביעת חומרת המחלה והפרוגנוזה. דירוג מידת הנזק מתבצע בסולם של 1-4. אחד מסמן נזק קל, דרך התפשטות הנזק לפרנכימת הכבד, צלקת נרחבת ועד ל-4 המסמן שחמת. בחולים עם סימנים מתאימים, צריך לברר גם את האפשרות לכולנגיוקרצינומה.
האבחנה של כולנגיקרצינומה היא קשה פעמים רבות, ונעשית תוך שילוב של בדיקות דם לסימנים מיוחדים כגון רמות CEA ו-CA19-9, בדיקות כגון CT ו-MRCP, וכן בדיקות פולשניות כגון ERCP עם הברשה או ביופסיה, או ביופסיה תחת אולטרה סאונד אנדוסקופי או בניתוח.
בחולים הסובלים מדלקת במעי, קיום PSC מעלה את הסיכון להתפתחות סרטן במעי הגס, ועל כן יש לבצע קולונוסקופיות למעקב וגילוי מוקדם בחולים הללו.
פרוגנוזה
PSC הינה מחלה מתקדמת, המובילה במהלך הזמן לסיבוכים עד שחמת ואי ספיקה כבדית. הזמן הממוצע מהאבחנה ועד השתלת כבד, הינו 10-12 שנים. הפרוגנוזה גרועה יותר בחולים הסובלים מסמנים בעת האבחנה.
נקודות המנבאות מחלה קשה ופרוגנוזה רעה כוללות:
- גיל מבוגר
- דלקת ניכרת בביופסיה
- הגדלת כבד/טחול
- צהבת
- הפרעות בתפקודי כבד
- המצאות הצרות דומיננטית.
ניתן לקבוע את חומרת המחלה בנקודות, על-פי מודל שפותח בבית חולים בארה"ב, ה-Mayo risk score הכולל: בדיקות כבד שונות, גיל והיסטוריה של דימום ממערכת העיכול. הפרוגנוזה של כולנגיוקרצינומה הינה גרועה, כיוון שהיא לרוב מאובחנת מאוחר כאשר לא ניתן לבצע כריתה מלאה. הפרוגנוזה לאחר השתלת כבד היא טובה מאוד. למרות זאת, בחלק מהחולים מאובחנת חזרה של המחלה גם בכבד המושתל, עם מהלך מתקדם המביא לכשל גם של הכבד המושתל.
טיפול
עד היום, לא נמצא טיפול יעיל המונע את התקדמות המחלה ואת הצורך בהשתלת כבד. מספר מחקרים בדקו את ההשפעה של טיפול בסטרואידים, אך לא נמצא אפקט מועיל ואף הודגמה החמרה במחלה מטיפול בסטרואידים במתן כלל גופי או ישירות לתוך דרכי המרה.
אורסוליט (Ursodeoxycholic acid - UDCA) משמש שנים רבות כטיפול למחלות בדרכי מרה וגרד. מחקרים הראו שאורסוליט מביא לשיפור בבדיקות דם ומדדי דלקת בכבד, אך לא היה שיפור בגרד, עייפות, הזמן להשתלת כבד או תוחלת החיים. יתרה מכך, נמצא שלטיפול במינון גבוה של אורסוליט עשויה להיות גם השפעה מזיקה.
כיום, מומלץ לטפל באורסוליט במינון של 15-20 מ"ג/ק"ג בלבד. לאחרונה, הודגמה יעילות של אורסוליט חדש הקרוי norUDCA (24-norursodeoxycholic acid) בחיות, אך טרם דווחה השפעת התרופה על חולי PSC.
טיפול בסילימרין (Sylimarin) המופק מצמח הגדילן מצוי (milk thistle), נבדק במחקר במשך שנה והדגים שיפור בבדיקות דם שונות אך לא ברמות הצהבת, אלבומין או בדירוג חומרת המחלה. בהעדר טיפול המשנה את מהלך המחלה, הטיפול ב PSC מתרכז בשיפור הסימפטומים ובטיפול בסיבוכים.
הטיפול בגרד מותאם לחומרת התופעה. הטיפולים כוללים: אורסוליט, כולסטירמין, ריפמפין ונלטרקסון, כמו גם טיפול באור, ואפילו השתלת כבד בגרד קשה שאינו מגיב לטיפול תרופתי. בגלל הפרעות בספיגת מזון, מומלצת תוספת סידן ובדיקת רמות ויטמין D, כמו גם של יתר הויטמינים מסיסי השומן והשלמת חסרים לפי הצורך. בחולים הסובלים מבריחת עצם משמעותית, יש להוסיף גם טיפול בתרופות כנגד אוסטאופורוזיס.
בכ-20% מהחולים ב-PSC, מתפתחת הצרות דומיננטית שפירה בדרכי המרה. טיפול תרופתי אינו יעיל במקרים כאלה, ומומלץ לנסות טיפולים אנדוסקופיים כגון הרחבות עם בלון והכנסת תומכנים ב-ERCP, ולפעמים אפילו ניתוח.
במקרים כאלה חשוב לשלול כולנגיוקרצינומה על ידי צילומים, וביופסיות מאזור ההצרות. השתלת הכבד בחולים עם PSC מתקדם ושחמת הינו הטיפול היחידי היעיל במחלה. המועד המדויק להשתלה נקבע על-פי נקודות ועל סמך בדיקות מעבדה ומחושבות, בנוסחה הנקראת MELD. כאמור, הזמן הממוצע בין הופעת סימנים להשתלת כבד הוא כ-12 שנה. החשש הגדול בחולים הממתינים להשתלה, הוא מהתפתחות כולנגיוקרצינומה.
השתלת כבד לחולים עם כולנגיוקרצינומה, הינה בעלת תוצאות ירודות ויכולה להתבצע רק במרכזים מיוחדים וכאשר הגידול קטן ומוגבל למקום בודד בכבד. כיום, מבוצעות השתלות לכולנגיוקרצינומה במספר מרכזים כגון ה-Mayo clinic, תחת פרוטוקול מחקרי הכולל טיפול בקרינה והשתלת כבד עבור חולים עם כולנגיוקרצינומה, ללא התפשטות מחוץ לכבד.
לסיכום
PSC הינה מחלה כרונית מתקדמת, הפוגעת בדרכי המרה ומביאה על פני שנים לחסימת דרכי ושחמת, עם צורך בהשתלת כבד.הגורם למחלה לא ידוע, ועד עתה לא נמצא טיפול יעיל. על כן, הטיפול והמעקב מתרכזים בטיפול בסיבוכי המחלה, הכנה בזמן להשתלת כבד ובדיקות לגילוי מוקדם של סרטן דרכי המרה והמעי הגס.
