טוברוס סקלרוזיס - טרשת גבשושית

ריכוז הטיפול הרפואי הכללי במטופל כולל:

• הערכת האספקטים הנוירולוגים וההתפתחותיים, כולל טיפול תרופתי בפרכוסים.
• הערכה קרדיאלית.
• טיפול דרמטולוגי (רפואת עור).
• מעקב וטיפול בנגעים עיניים.
• מעקב וטיפול בנגעים גופניים פנימיים.
• ייעוץ גנטי.
• ניתוחים נוירוכירורגים במקרים של גידולי מוח ואפילפסיה עמידה לטיפולים תרופתיים.

כמו כן ניתנים במרכז:

• מענה וסיוע בצרכים מיוחדים במסגרת השרות הסוציאלי תוך שימת דגש על זכויות החולה ובני משפחתו.
• שירות מבוסס אינטרנט לצורך הכוונה ומענה על שאלות של חולים ובני משפחותיהם.

צוות המרכז מעורב בעבודות מחקר בארץ ובחו"ל. המחקרים כוללים עבודות במחקר בסיסי העוסקות בהבנת התהליכים הגנטיים והביולוגים של TS, ועבודות קליניות העוסקות בטיפולים השונים.

ביטוי קליני של TS

הביטוי הקליני של טוברוס סקלרוזיס ( TS) ניכר בצורה שונה אצל אנשים שונים ומשתנה עם הגיל. בילדות המוקדמת, ביטויי ה- TS מאופיינים בהפרעה לבבית מבנית, כתמים בהירים על פני העור ופרכוסים. בשלב מאוחר יותר מופיעה פריחה על  הפנים (facial angiofibroma). למעט ההפרעה הלבבית, שכיחות שאר הביטויים גדלה באופן הדרגתי עם השנים.  

ביטויים נוירולוגים – עצביים של TS

• הביטויים הנוירולוגים של TS ניכרים בעיקר בהתקפים אפילפטים ובפגיעה תפקודית, הקשורה במידה רבה למידת התגובה לטיפול בפרכוסים האפילפטים. הביטויים המוחיים של TS כוללים שינויים מבניים התפתחותיים ממספר סוגים, גידולים מוחיים אופייניים (גידולים אלו הינם שפירים).
• התקפים אפילפטים - כיום ידוע כי אחוז הסובלים מאפילפסיה בדרגות שונות הוא כ- 80-95%. ברוב חולי ה- TS הסובלים מאפילפסיה (כ- 60-70%), הפרכוסים מופיעים לפני גיל שנה. פרט לפרכוסים, במקרים רבים הביטוי הגופני למחלה, הוא קל ביותר ולעתים קרובות TS מאובחן רק בעקבות בירור המחלה הפרכוסית (אפילפסיה).

סוגי הפרכוסים אצל חולי ה-TS כוללים:

• פרכוסים מוקדיים (בגפה אחת או רק בצד אחד של הגוף).
• פרכוסים כלליים (בכל הגוף).
• פרכוסים מורכבים יותר כגון שינויים במצב ההכרה, בהייה, צחוק או קול פתאומי.

יתכנו מספר מוקדים הגורמים לסוגים שונים של פרכוסים עם תגובה שונה לטיפולים התרופתיים.
כ-60% מהילדים עם אפילפסיה ו-TS סובלים מאפילפסיה עמידה לטיפול תרופתי. ילדים אלו מטופלים, לעיתים קרובות, במספר תרופות נוגדות פרכוסים. הסיבה לקושי באיזון הפרכוסים אינו ידוע. משערים, כי מקור הפרכוסים קשור לשינויים מבניים טיפוסיים ב- TS הנקראים טוברים (tubers). לעיתים קיימים טוברים רבים, ולעיתים הטוברים קטנים מאד ולא נראים אפילו בהדמיה מוחית מתקדמת (כדוגמת MRI). בשנים האחרונות מבוצעים מחקרים רבים הבודקים האם מקור הפרכוסים הוא בטוברים עצמם או במוח הצמוד להם, ומה השפעות הטוברים על המוח הצמוד. בנוסף, נמצא קשר בין הפגיעה התפקודית לבין חומרת המחלה מבחינת מספר הטוברים, המוטציה הגנטית וכן חומרת המחלה האפילפטית והשליטה בה. לאור סיבות אלו, השיקולים בבחירת הטיפול המיטבי בפרכוסים הם מורכבים, ולעיתים יש צורך בטיפולים כירורגים כמפורט בהמשך.

טיפולים תרופתיים בפרכוסים

הטיפול התרופתי בפרכוסים רחב ודומה לטיפול נוגד פרכוסים המקובל במחלות האפילפסיה השונות. לעיתים יש צורך בדיאטה מסויימת (כגון דיאטה קטוגנית- המכריחה את הגוף להשתמש בשומנים כמקור אנרגיה עיקרי), שהוכחה כיעילה בחלק מהמקרים של אפילפסיה עמידה. תרופות שיועדו מלכתחילה נגד יצירת תגובה דלקתית (כדוגמת מעכבים של mTOR) הינן עדיין בגדר טיפול ניסיוני לפרכוסים.

פגיעה תפקודית

לחולי TS מגוון פגיעות תפקודיות הכוללות פיגור (כ-50%), אוטיזם (כ–15%), הפרעות התנהגות והפרעות פסיכיאטריות. כמחצית (43-51%) הסובלים מ- TS, סובלים מפיגור בדרגות שונות, וכרבע נוסף מאופיין בתפקוד גבולי. עם זאת, חשוב לציין, כי חלק מהאנשים עם TS מגיעים ליכולות שכליות רגילות, וחלקם אפילו מוכשרים ביותר ומחזיקים בתפקידים מובילים שונים ללא כל מגבלות.

ביטויים עוריים של TS

לרוב חולי ה- TS (למעלה מ- 90%) יהיו "כתמים בהירים" (hypomelanotic macules) על פני העור. כתמים אלו מופיעים לרב בגיל הילדות והם חסרי משמעות מעבר לשינויי הצבע בעור. פריחה טיפוסית אחרת מופיעה בכ 80% מהילדים - פריחה אדמדמה בפנים (facial angiofibroma, המוכרת גם בשם adenoma sebaceum). פריחה זו יכולה להיות מאד עדינה ודומה לנמשים, או גסה יותר ומעט מחוספסת. כמו כן, קיימים שינויים עוריים נדירים יותר, למשל באזור הציפורניים.

ביטויים עיניים של TS

נגעים שפירים על פני הרישתית (retinal hamartomas) מופיעים בכ- 40-50% מחולי ה- TS. נגעים אלו עלולים, במיעוט המקרים, לגרום להפרעת ראיה.

ביטויים לבביים של TS

לכ 70-80% מהתינוקות עם TS גידולים שפירים בתוך הלב (cardiac rhabdomyomas). לרוב, הגידולים קטנים מאד ובדרך כלל נעלמים עם הזמן. לעיתים נדירות יכולים נגעים אלו לגרום להפרעת קצב, או להפרעה תפקודית של הלב. הטיפול בנגעים אלו הוא בד"כ שמרני ודורש מעקב בלבד. 

הפרעות מערכתיות אחרות ב-TS

באחוז גבוה של חולי ה- TS מעורבים גם אברים פנימיים נוספים כגון - כליות, ריאות, כבד. לרב מדובר בממצאים שפירים (כגון ציסטות, או גידולים שפירים). לעיתים נדירות ממצאים אלו יכולים להיות ממאירים, או להתנהג באופן שעלול לגרום לסיבוכים (כגון דימומים) ולכן ממצאים אלו מצריכים מעקב.

מאפיינים ראשיים ל-TS:

• פריחה עורית על פני הפנים, או שינויים יחודיים על פני השיניים-Facial angiofibromas or pits in dental enamel
• שינויים אופייניים בציפורניים- ungual or periungual fibromas
• כתמים בהירים ע"פ העור - hypomelanotic macules (לפחות שלושה)
• המרטומות על פני הרישתית בעיניים-Multiple retinal nodular hamartomas
• טוברים, או שינויים מוחיים אופייניים אחרים-Cortical tuber, subependymal nodules
• גידול מוחי מסוג SEGA-astrocytomas  Subependymal giant cell
• גידולים מסוג רבדומיומות בלב-Cardiac rhabdomyoma, single or multiple
• גידולי כליה מסוג אנגיוליפומות -  Lymphangiomyomatosis, renal angiomyolipoma, or both

מאפיינים קלים ל-TS:

• פוליפים אופייניים באזור הרקטום (חלק מהמעי הגס)-Hamartomatous rectal polyps
• ציסטות בעצמות – Bone cyst
• ציסטות בכליות - Multiple renal cyst
• שינויים אופייניים בחניכיים - Gingival fibromas
• שינויים עוריים מסויימים -Confetti like skin lesions
• שינויים על פני הרישתית (שאינם המרטומות)-Retinal achromic patch
• שינויים מוחיים מסויימים -  Cerebral white matter radial

טיפול כירורגי בחולי TS עם גידולים מוחיים

ממצא אופייני לחולי TS הינו גידול שפירSubependymal Giant Cell Astrocytoma ) SEGA). גידול זה נמצא במיקום אופייני במערכת חדרי המוח (אותו אזור המכיל בד"כ נוזלי מוח). הגידול שפיר, ואיננו שולח גרורות. הגילוי של גידולים אלו הוא לרב באמצעות זיהוי מוקדם בבדיקות MRI תקופתיות המבוצעות באופן שוטף בחולי TS, או ע"י תסמינים הנובעים מהמיקום הייחודי של הגידול הגורם לחסימה של מעברי הנוזלים במוח, או מלחץ מקומי של הגידול. תסמינים אלו כוללים כאבי ראש גוברים, בחילות, הקאות, ראיה כפולה או מטושטשת, ובמקרים קיצוניים ישנוניות.
יש לזכור כי סיבות נוספות יכולות לגרום לתסמינים דומים, וכן כי תסמינים אלו יכולים להופיע באופן הדרגתי ואיטי, או באופן מהיר. גידולים אלו נוטים לגדול במהלך שני העשורים הראשונים לחיים, ובדרך כלל לא גדלים לאחר מכן. קצב הגידול שונה מאד מאדם לאדם, ההמלצה הינה לחזור על בדיקת MRI מוח עד גיל 25 ע"מ לוודא כי אין גדילה של נגעים אלו.

כאשר נמצא גידול, קיימות מספר אפשרויות טיפוליות:

• המשך מעקב: החלטה זו סבירה אם הגידול קטן, איננו גורם לתסמינים קלינים, ואיננו חוסם את מעברי הנוזלים.
• טיפול כירורגי - כריתת הגידול. קיימים מספר סוגי ניתוחים: אנדוסקופים (ע"י פתח קטן בעצם וביצוע הניתוח באמצעות מערכת כלים זעירה ומערכת אופטית), ניתוחים פתוחים (בניתוחים אלו הם משתמשים במיקרוסקופ ומוציאים את הגידול).
  ההחלטה על שיטת הניתוח תלויה בנסיון המנתחים בגישות השונות והן במאפיינים הספציפים של הגידול וחדרי המוח של החולה המסויים. מטרת הניתוח היא שיפור מצבו של החולה באופן הבטוח ביותר, ולכן שיטת הניתוח מותאמת לכל מקרה.
• טיפולים תרופתיים: בשנים האחרונות הופיעו מספר פרסומים של שימוש בתרופות ממשפחת ה-mTORi אשר גרמו להקטנה משמעותית של הגידולים. עבודה מרכזית בנושא הראתה ירידה בלפחות 30% בנפח הגידולים ב- 75% מהחולים לאחר טיפול בתרופה. תרופה זאת מאושרת לשימוש כטיפול בגידולים מסוג SEGA. יש לציין כי החולים שטופלו בתרופה זה הראו תגובה טובה גם בכמות הפרכוסים, וגם בפגיעות גופניות אחרות המשויכות לטוברוס סקלרוזיס (TS).
  היתרון בשימוש בתרופה זו הוא הימנעות מניתוח וההשפעות הכוללניות של התרופה.
  החסרונות בנטילת התרופה: משך הזמן הארוך בו צריך לקחת את התרופה. מחקרים מראים כי גם לאחר תקופה ארוכה של נטילת התרופה, הגידולים גדלים מחדש ברגע שמפסיקים ליטול אותה. בנוסף, התרופה לא משפיעה מיידית ויש פרק זמן של שבועות עד חודשים עד שהגידול קטן. חסרון נוסף הוא כי גם כאשר יש תגובה לתרופה והגידול קטן, אין העלמות מלאה של הגידול. קיימות גם תופעות לוואי לתרופות, אם כי הן לרב נדירות ואינם משמעותיות.
  כיום, טיפול הבחירה ברב הגידולים (בעיקר אלו המראים גדילה פעילה, או הפרעה בניקוז נוזל ה- CSF) הוא ניתוח. אולם, מקרים בהם יש שארית גידולית לאחר ניתוח אשר גדלה,במקרים של גידולים עם סיכון ניתוחי גבוה, או כטיפול טרום ניתוחי (במטרה להקטין את הגידול), יש מקום לטיפול תרופתי. 
  
  

עזרה סוציאלית לחולה ולמשפחתו

תסמונת ה-TS כרוכה בקשיים פיזיים ותפקודיים שונים. אדם המאובחן עם TS אינו זכאי להקלות כלשהן, אם אינו מוגבל בפעילותו ובתפקודו. אולם, ניתנת עזרה לכל חולה הנזקק לכך (ילד או מבוגר) בנוסף לטיפול הרפואי, בהתאם לביטויי המחלה שלו ולצרכיו.