צליאק

מאת ד"ר דרור וסרמן, רופא מומחה בגסטרואנטרולוגית ילדים

מחלת הצליאק מתאפיינת בשכיחות גבוהה מהמדווח בעבר, גם בישראל. לאחרונה חלה עליה במודעות למחלה וחל שיפור באמינותם של תבחינים סרולוגיים, אשר הביאו לתובנה שהמחלה היתה תת-מאובחנת וששכיחותה גבוהה בהרבה מזו שהופיעה בדווחים ראשוניים, כולל היארעות בגיל המבוגר.
חוסר הקפדה על דיאטה נטולת גלוטן עלול לגרום להמשך נזק ברירית המעי, לעליה בשכיחות ממאירויות במערכת העיכול ומחוצה לה, וכן לעליה בסכנה לאוסטאופורוזיס ולשברים פתולוגיים.
  

מהי מחלת הצליאק?

מחלת הצליאק, בעברית כרסת, הינה מחלה המאופיינת בתמונה קלינית של תת ספיגה, הנובעת מנזק דלקתי  לרירית המעי הדק, כתוצאה מאכילה של גלוטן. הנזק בא לידי ביטוי באנשים להם רגישות יתר על רקע גנטי.  אנשים אלה מגיבים בהחלמה מלאה לטיפול תזונתי- דיאטה דלת גלוטן.
היסטורית, המחלה תוארה כבר במאה הראשונה, אבל רק לאחר מלחמת העולם השנייה נצפה ותואר לראשונה הקשר לאכילת חיטה. מחלת הצליאק נחשבה כמחלת ילדות, אך בשנים האחרונות, עם העלייה במודעות למחלה ולשלל התסמינים בה היא מתאפיינת, חלה עלייה באבחון ובמקביל בשכיחות החולים המבוגרים.
בעבר, קשה היה להעריך את השכיחות האמיתית של מחלת הצליאק, בייחוד בשל העובדה שהסימפטומים של המחלה וריאביליים, וייתכנו אנשים אסימפטומטיים, במודל של קרחון אשר רק חלקו גלוי מעל פני המים. 
לאחרונה חלה עלייה במודעות למחלה וחל שיפור באמינותם של תבחינים סרולוגים אשר הביאו לתובנה שהמחלה היתה תת מאובחנת וששכיחותה גבוהה בהרבה מהדווחים הראשוניים. שכיחות המחלה המוערכת כיום היא 1:120 עד 1:130 באירופה ובצפון אמריקה, כאשר בישראל, במחקר על קבוצת תורמי דם ללא כל תסמינים, נמצאה שכיחות הצליאק של לפחות 1:157.

שלל סימפטומים - קושי באבחנה

המראה הקלאסי של ילד חולה צליאק, שהתאפיין בחוסר שגשוג, תפיחות הבטן, שלשולים, איריטיביליות ודלדול עכוזים, התחלף בהופעה פחות אופיינית הכוללת שלל מצבים קליניים - אנמיה מחסר ברזל ופולאט, קומה נמוכה, אחור בהתפתחות המינית, כאבי בטן, הקאות, שלשולים או עצירות, קשר למחלות אוטואימוניות אחרות כולל סוכרת, הפרעה באנזימי כבד (שיכולה להיות ההסתמנות היחידה לצליאק), אפטות בפה, פגמים באמייל השן, דלקות פרקים ואפילו תופעות התנהגותיות כולל דכאון, היפראקטיביות ותפקוד ירוד בבית הספר.

בעשור האחרון יש עלייה באבחנה של צליאק גם בגיל המבוגר, וב 20% מהמקרים המחלה מתגלה לאחר גיל 60. לרבים מהמאובחנים אין כל זיכרון של סימפטומים או מחלה מהילדות. בנוסף דווח כי המחלה יכולה להתפתח גם בנשים במהלך הריון ולאחר לידה. התלונות באוכלוסיות אלו יכללו בין השאר שלשול לילי, ריבוי גזים, ירידה במשקל, תפיחות בטן ואי סבילות ללקטוז. אלו יכולים בטעות להיות מאובחנים כתסמונת המעי הרגיש. הממצא השכיח הנו אנמיה מחוסר ברזל. ממצאים אחרים ושכיחים פחות הנם חוסר פולאט וויטמין D ו- K, היפוקלצמיה ועלייה בפוספטזה בסיסית, שברים, אוסטאופורוזיס, הפרעה בפוריות ותמונות נוירולוגיות כולל נוירופתיה פריפרית, אטקסיה והתכווצויות - עם או בלי הסתיידויות במוח.
מצבים מלווים לצליאק כוללים מחלת העור Dermatitis Herpetiformis, מצבים אוטואימונים רבים כולל סכרת סוג 1 (ל5-8% מחולי סוכרת יימצא צליאק), תירואידיטיס אוטואימוני, ויטיליגו, מחלת כבד אוטואימונית ועוד.

גנטיקה, פתוגנזה ופתופיזיולוגיה

במחלת הצליאק קיים מרכיב גנטי דומיננטי: 95% מחולי הצליאק יראו HLA DQ2 וכן קיימת שכיחות של 10% למחלת צליאק בקרב קרובים מדרגה ראשונה. באנשים בעלי רקע גנטי מתאים לפיתוח המחלה, המחלה נגרמת כתוצאה מתגובת יתר אימונולוגית (מתווכת תאי T) כנגד מרכיבי הגלוטן.

HLA DQ2 מציג קטעי חלבונים מהגליאדון שעברו תהליך של דה-אמידציה כאנטיגנים זרים, ובכך מעורר הווצרות תהליך אוטואימוני. האנזים Tissue Transglutaminase, אשר גורם לדה-אמידציה של הגליאדין, גורם להאצת הקישור של הגליאדין ל HLA DQ2, וקישור זה הוא המהווה גורם מפתח בהתפתחות התהליך האוטואימוני בצליאק. נוצר מצב בו גליאדין מהמזון, עובר שינוי על ידי הטרנסגלוטמינז שברירית, אשר מאיץ את התהליך האוטואימוני מחד, ומונע במקביל דיכוי עצירת התהליך הדלקתי ואת תהליך ההתמיינות של תאי הרירית במעי הדק שניזוק, תוך התפתחות התמונה הקלינית וההיסטולוגית האופיינית לצליאק.

מאמר שפורסם ב-Science, הסביר כי לאחר העיכול של הגליאדין בחלל מערכת העיכול, מתקבל פפטיד בן 33 חומצות אמינו עשיר בפרולין וגליצין. פפטיד זה עמיד מאוד לעיכול ובעל יכול לשפעל תאי T. עמידותו הרבה של הפפטיד, העובדה כי הוא עובר דה אמינציה על ידי הטרנסגלוטמינאז, ויכולתו לשפעל תאי T של חולי צליאק, הנם כנראה הגורמים המאפשרים לפפטיד זה לבצע נזק לתאי הרירית.
החקרים הראו, כי ניתן היה לגרום לפרוק ונטרול האפקט הטוקסי של הפפטיד על ידי אנזימים ממקור חיידקי ואולי להציע טיפול אפקטיבי שאינו תזונתי לחולים. הביקורות לאחר פירסום המאמר טוענות כי ייתכן והסבר זה פשטני מדי. בגלוטן קיימים כ- 15 פפטידים המשפיעים על תאי T, רובם אינם חלק מהפפטיד בן 33 חומצות האמינו, וייתכן כי התגובה לפפטידים השונים מהפפטיד שזוהה קשורה להתפתחות המחלה.
למרות הביקורת, ההישג המדעי ברור וחשוב ומתווה התקדמות מחקרית ושפיכת אור על טיפולים עתידיים בחולי צליאק על ידי פרוק מרכיבים טוקסיים באמצעות אנזימים חיידקיים בתוך מערכת העיכול.

אבחנת הצליאק

אבחנה סרולוגית
ההתקדמות והפיתוח של סמנים סרולוגים רגישים וסגוליים למחלה תרם לשיפור באבחנה הנכונה של מחלת הצליאק. הצורך בקיום סמנים נחוץ במספר מצבים: בחשד קליני למחלה, לצורך מעקב אחר התגובה וההיענות לדיאטה דלת גלוטן, וכן במקרים עם הצגה קלינית בלתי אופיינית, או עם ממצאים מחוץ למערכת העיכול.

האנזים Tissue Transglutaminase נמצא כאנטיגן הספציפי של המחלה, ובנוסף לחשיבותו בהתפתחות המחלה אנו משתמשים בו כיום בקו ראשון לסקירה סרולוגית להמצאו המחלה. חשוב לציין, כי הנוגדנים מסוג IgA הנם יותר סגוליים, אך בחלק מחולי הצליאק יש חסר של IgA ועל כן בזמן בזמן ביצוע הסרולוגיה לצליאק יש לבדוק רמות אימונוגלובולין A, ואם אכן יש חוסר IgA יש לבדוק נוגדנים לגליאדין מסוג IgG שרגישותם עומדת על 70-80% בלבד.
בישראל, במחקר על קבוצת תורמי דם ללא כל תסמינים, הוסק כי שימוש בסמן סרולוגי אחד בלבד, גורם לתת הערכה של שכיחות מחלת הצליאק באוכלוסייה. שימוש במספר סמנים איפשר לתת את הערך של 1:157 באוכלוסיית תורמי דם ללא כל תסמינים.

ביופסיה
האבחנה של מחלת הצליאק דורשת בדיקה היסטולוגית. ביופסית מעי דק עדיין מהווה את בדיקת הבחירה לאבחון מחלת הצליאק. רוב הביופסיות מתבצעות כיום בגסטרוסקופיה של מערכת העיכול העליונה. הביופסיה צריכה להילקח מהחלק המרוחק  של התרסריון. הממצאים ההיסטולוגיים בצליאק כוללים חסר או השטחה של הסיסים, בלוטות היפרפלסטיות וקריפטות עמוקות, עלייה בלימפוציטים תוך אפיתליאליים, וריבוי תאי פלסמה ולימפוציטים במשתית. הימצאותם של תבחינים סרולוגים אמינים, הוריד את הצורך בביצוע ביופסיה חוזרת אצל חולים שבהם בוצעה אבחנה של צליאק, למעט במקרים חריגים או עם תגובה חלקית לטיפול התזונתי.

דיאטה נטולת גלוטן לכל החיים

הטיפול במחלת הצליאק הנו טיפול תזונתי: מדובר בדיאטה נטולת גלוטן לכל החיים. הקפדה על דיאטה נטולת גלוטן לכל החיים קשה לביצוע אך חשובה לחולה. חוסר הקפדה על הדיאטה המיוחדת עלול לגרום להמשך הנזק ברירית המעי, לעלייה בשכיחות ממאירויות במערכת העיכול ומחוצה לה, וכן לעליה בסכנה לאוסטאופורוזיס ולשברים פתולוגיים.

מדובר בדיאטה הכוללת מזון יקר יותר ממזון רגיל, וגורמת לקשיים עקב מגבלות חברתיות בעיקר בגיל הילדות וההתבגרות. חשוב כי המלצה על דיאטה נטולת גלוטן תתבצע רק אם האבחנה בטוחה. אין מקום ל"ניסוי" של דיאטה נטולת גלוטן באופן אמפירי כי תגובת החולה אינה תמיד אופיינית והתגובה לתזונה יכולה להפריע בביצוע האבחנה הנכונה. המטרה הנה להוציא מהתזונה מזונות המכילים גלוטן: חיטה, שעורה ושיפון. ניתן לאכול את המאכלים בהם הגלוטן אינו נמצא: תירס, אורז, תפוח אדמה, סויה, טפיוקה. במציאות דיאטת דלת גלוטן לחלוטים קשה לביצוע היות והקמח והחיטה משמש כמעבה בהרבה מזונות מוכנים, בתבלינים, בתרופות, במייצבים וכו'.

בזמן אבחנת המחלה, יש להשתמש במוצרי חלב דלי לקטוז, ולהכניס לקטוז מחדש לתזונה רק לאחר מספר חודשים, וזאת רק אם אינו גורם לסימפטומים.

כ-70% מהחולים ישתפרו קלינית כשבועיים לאחר התחלת דיאטה דלת גלוטן, אך השיפור הנו וריאבילי והשינויים ההיסטולוגיים במבנה הרירית יתרחשו רק לאחר כ-3 חודשים ויותר. יש לתת תוספות ברזל, פולאט, סידן וויטמין D, ובחולים קריטיים עם משבר צליאק יש לשקול מתן סטרואידים.
קיים דיון מתמשך בספרות העולמית על הבטיחות בשימוש בשיבולת שועל בקרב חולי צליאק. שיבולת שועל כנראה אינה מכילה גלוטן, אך קיימת סכנה של זיהום עם חיטה. בספרות העולמית האחרונה מתפתחת מגמה שלאחר שיפור קליני וסרולוגי על דיאטת דלת גלוטן וללא שיבולת שועל למשך חצי שנה, אכילה של כ- 50 גרם ליום של שיבולת שועל למשך חצי שנה ויותר כנראה אינה רעילה. בארץ ההמלצה הרשמית עדיין הנה להימנע משיבולת שועל.

צליאק וסרטן

הקשר בין סרטן וצליאק מוכר כ-60 שנה, אך עדיין קיימת אי בהירות לגבי עצמת הסיכון לסרטן, בעיקר ללימפומה מסוג Non Hodgkin. מספר שאלות עולות לגבי הסיכון לסרטן ומחלת צליאק: מהי הסכנה ללימפומה בחולי צליאק? האם גם ממאירויות אחרות הן בסיכון מוגבר בחולי צליאק? האם דיאטה נטולת גלוטן משפיעה על הסיכון להתפתחות סרטן להתפתחות סרטן ומורידה תמותה?

ב- 2002 פורסם מחקר לאומי משבדיה על 12,000 חולים שהיו מאושפזים בשל צליאק או Dermatitis Herpetiformis, שהינה מחלת עור אופיינית לצליאק, ושהיו במעקב בין השנים 1964-1994, תוך השוואת שכיחות סרטן באוכלוסייה  ללא צליאק. המחקר שפך אור חדש על סרטן וצליאק. במבוגרים עם צליאק, אך לא בילדים, נצפתה עלייה בסיכול לסרטן מכל הסוגים בשיעור של פי 1.3, כאשר הסיכון ללימפומה עולה פי שישה. נצפתה עלייה בשכיחות הסרטנים הבאים: חלל הפה, ושט, מעי דק, המעי הגס, והכבד.

הסיכון ללימפומה לא היה מוגבר אם אבחנת הצליאק בוצעה בילדות ועלתה רק אם האבחנה נעשתה לאחר גיל 15-20 שנה. במאמר מלווה, מצוין כי הממצא הבולט הנו שהשכיחות ללימפומה ירדה בעשורים האחרונים בקרב חולי צליאק מפי 12 בשנות ה-70 לפי 3 בלבד בעשורים האחרונים. ההישרדות של חולי צליאק משופרת על רקע גילוי מוקדם יותר של מחלת הצליאק, מבחנים סרולוגים משופרים, מודעות גבוהה יותר בקרב הרופאים והיענות טובה יותר לדיאטה נטולת גלוטן.

הדרכת חולים ותמיכה במשפחות

קיימת חשיבות רבה למתן הדרכה לחולה ולמשפחתו על ידי רופא ודיאטנית, אך זו לבדה אינה מספקת ואינה עונה על דרישות יומיומיות של החולים. הנחיות לצריכה נכונה של מוצרים נטולי גלוטן והימנעות ממוצרים המכילים גלוטן חייבת להתבצע  באופן רציף.

בארץ קיימת עמותת הצליאק בישראל המהווה גוף ציבורי למען חולי צליאק. העמותה מספקת מידע עדכני בכל נושא הקשור בצליאק, באבחון המחלה, בטיפול ושמירה על דיאטה נטולת גלוטן, כמו גם קידום הידע והמחקר בנושא וייצוג חולי הצליאק וצרכיהם מול הרשויות השונות (צה"ל, כנסת, מוסד לביטוח לאומי ועוד). העמותה מפעילה קו פתוח על ידי מתנדבים כולל מתן מענה מיידי לשאלות וכן תמיכה משפחתית ונפשית להתמודדות עם מחלה כרונית.  מספר הטלפון של הקו הפתוח 03-6781481.
בנוסף, קיים פורום אינטרנט לחולי צליאק הפעיל במתן מענה לשאלות באספקטים שונים של המחלה והתזונה וכן תמיכה כללית בין המשתתפים.
 

באדיבות Review, מגזין מכון תנובה למחקר (גליון 10, ספט' 2003).