נושאי המחקר:
השפעת הסביבה התאית על התפתחות גידולים סרטניים
פולשנות עצבית בסרטן מופיעה ביותר מ-80% ממקרי קרצינומה של הלבלב, ובשליש ממקרי סרטן הראש והצוואר. נדידת תאי הסרטן לאורך העצבים, גורמת לפיזור הגידול במערכת העצבים המרכזית. בחולים אלה, המחלה בדר"כ לא תהיה ברת כריתה בזמן האבחנה, ורובם ימותו תוך 24-6 חודשים.
במחקר שבוצע במעבדתנו, מצאנו לאחרונה כי לגידולים אילו, יכולת טבעית לנדוד באופן אקטיבי לאורך אקסונים. ממצאים אלה מרמזים כי קיימת אינטראקציה מולקולריות ספציפית בין תאי הסרטן לעצבים. במחקר שערכנו מצאנו כי אלמנטים נוירונליים בקרבת גידולים מפרישים חלבונים המשנים את התכונות הפיזיולוגיות של תא הסרטן ותורמים להתקדמותו ולהתפשטותו.
בשנים האחרונות, עבודתנו המחקרית הוקדשה ל:
- איתור חלבונים המופרשים ע"י עצבים שהינם אחראים לפלישה עצבית של תאי סרטן.
- איתור קולטנים ממברנליים המבוטאים על-ידי תאי סרטן, המשרים פלישה לעצבים.
- זיהוי מסלולים מולקולריים תוך-תאיים המשפעלים פלישת תאי סרטן לעצבים.
הגישה מבוססת על שיטה in vitro שפותחה לאחרונה במעבדתנו, ומאפשרת הדמייה של תנועת תא סרטן לאורך אקסונים, ועל מודל חדשני in vivo המאפשר מעקב אחר פלישה עצבית תוך שימוש בשיטות הדמייה ברזולוציה גבוהה, ובעזרת מבחנים נוירופיזיולוגיים. מטרת המחקר היא לזהות את המנגנונים המולקולריים המשרים פלישת תאי סרטן לאורך עצבים, ולפתח אמצעים טיפוליים כנגדם. זיהוי המנגנון המתואר מהווה צעד ראשון בתהליך פיתוח אמצעים פרמקולוגיים לעיכוב פיזור קרצינומות נוירוטרופיות.
יתכן שידע זה יהיה ישים באותו אופן בגידולים אחרים בעלי פולשנות עצבית כמו קרצינומות של המעי הגס, הקיבה, ודרכי המרה. כאשר יהיה ידוע אילו חלבונים מעורבים במנגנון זה, ניתן יהיה לעכב את פעילותם באופן פרמקולוגי ובכך למנוע התפשטות סרטן למערכת העצבים המרכזית, ולהאריך שרידות בחולים.
הדמיה גנטית מולקולארית של גרורות
גידולים ממאירים ידועים בנטייתם לשליחת גרורות לבלוטות לימפה ולאיברים מרוחקים. נוכחות גרורות מגדילה באופן ניכר את אחוזי התמותה של החולים, ולכן הטיפול בסרטן גרורתי מצריך ברוב המקרים טיפול משולב הכולל כירורגיה, קרינה וטיפול כמותרפי. לפיכך, יש צורך באבחון מוקדם של גרורות בבלוטות לימפה או באיברים מרוחקים, על-מנת לקבוע במדויק את דרך הטיפול בחולה. במחקר זה אנו עושים שימוש בוירוסים אשר ביכולתם להדביק באופן סלקטיבי אך ורק תאי סרטן ולא תאים נורמלים של הגוף.
בוירוסים המבוססים על וירוס הרפס מסוג-1 (HSV-1), הוכנסו מספר מוטציות:
- הוצאו הגנים התורמים לוירולנטיות של הוירוס (ICP0, ICP4, 134.5).
- הוכנסו גנים המבטאים חלבונים אשר ישמשו לסימון תאי הסרטן (Beta-gal, HSV-Thymidine Kinase).
אנו מראים, כי וירוס מוחלש המוזרק לעכברים עם גרורות של מלנומה, יכול לנדוד דרך המערכת הלימפתית ולהדביק תאי סרטן גרורתי בבלוטות הלימפה האזוריות. לאחר ההדבקה, גורם הוירוס לביטוי החלבון טימידין קינאז בתאי הסרטן בלבד ולא ברקמה הנורמלית. חומר רדיואקטיבי המוזרק למחזור הדם של החיה (FEAU) מגיב עם החלבון הוירלי, עובר פוספורילציה ולכן מצטבר בכמות גדולה בתוך תאי הסרטן. את הסיגנל הרדיואקטיבי ניתן לקרוא בעזרת סורק PET רגיל או עם מונה גייגר. בשיטה זו, הצלחנו להדגים הימצאות גרורות מיקרוסקופיות בבלוטות לימפה בעלות מבנה אנטומי וגודל זהים לבלוטות הנורמליות. בדיקה זו היא רגישה דיה על-מנת להדגים מספר תאים סרטניים בודדים בבלוטה בגודל של כ-1 מילימטר.
השפעת ההדבקה בוירוס HPV על התפתחות סרטן
קרצינומה של תאי קשקש בראש ובצוואר (HNSCC) היא הגידול הממאיר השישי הנפוץ בעולם. לאחרונה הוכח, כי וירוס הפפילומה האנושי (HPV) מהווה גורם משמעותי בהתפתחות הגידולים הנ"ל. תוצאות ראשוניות שהתקבלו במעבדתנו מראות כי קימת שכיחות גבוהה של ההדבקה בוירוס HPV בישראל, בדומה לרוב ארצות המערב. אולם, באופן פרדוקסלי, שיעור מקרי הסרטן של הלוע (היפופארינקס ושקדים), הקשור לוירוס, נמוך בישראל בשיעור ניכר מהמקובל בארה"ב.
במחקר רב מרכזי ראשון מסוגו בארץ, אנו בודקים במעבדתנו את הנפיצות של ההדבקה בוירוס ה-HPV בקרב חולי סרטן הראש והצוואר. אנו משתמשים בשיטות מולקולאריות חדשניות על-מנת לסווג את סוגי ה-HPV הקשורים להתפתחות גידולים, מבין 37 גנוטיפים שונים של הוירוס.
בנוסף, אנו בודקים אם קיים קשר בין הדבקה ב-HPV ושיפור בשרידות של חולים. למרות שהקשר בין HPV לגידולי HNSCC הוצג בעבר בארה"ב, מחקר זה ייחודי מכיוון שמרכב האוכלוסייה בישראל כולל בתוכו קשת רחבה של גורמים אתניים ותרבותיים השונים משמעותית מאלו שבעולם המערבי. יתכן, שהבדלים גנטיים ייחודיים לאוכלוסיה הישראלית מגנים על הפרט מפני התפתחות סרטן כתוצאה מהדבקה על-ידי הוירוס.
הערכת איכות החיים בחולי סרטן לאחר ניתוחי ראש צוואר
במשך יותר מחמישים שנה, מחקרים אודות חולים עם גידולים סרטניים התמקדו בנקודות קצה קליניות, כגון דרכים להסרת הגידול, תגובה לטיפול בקרינה, סיבוכים שלאחר הניתוח, והישרדות. הטיפול הכירורגי הוא אבן היסוד לטיפול בשאתות בראש ובצוואר, אבל הוא מייצג רק חלק מן הטיפול הכולל. לפני מספר שנים, הראינו במאמר ראשון מסוגו, כי לא קיימת קורלציה סטטיסטית משמעותית בין הערכת המנתח את איכות החיים של המטופל לבין איכות החיים האמיתית שלו.
במהלך שבע השנים האחרונות, פותח על-ידינו מכשיר ייחודי להערכת איכות החיים בחולים עם גידולים בבסיס הגולגולת. השאלון מציע אלטרנטיבה מדויקת יותר למכשירים הקיימים, ומדידה אובייקטיבית של מצב המטופל.
במספר מאמרים שפורסמנו בשנים האחרונות הראנו כי מכשיר זה מאפשר הבנה מפורטת יותר של היבטים שונים המרכיבים את מכלול איכות החיים של המטופל.
נתונים אלה, עשויים לסייע לצוות הרפואי לשפר את ההערכה התפקודית של המטופל, לזהות מכשולים ספציפיים מוקדם ככל האפשר במהלך תקופת המעקב ולהפעיל אמצעים רפואיים מתאימים בחולים עם סיכון מוגבר לפגיעה באיכות החיים.
לאחרונה הוזמנו לערוך כרך שלם של העיתון Skull Base Surgery, אשר הוקדש כולו לנושא איכות החיים של חולים עם גידולים בבסיס הגולגולת. כרך זה כולל מאמרים שחוברו על ידי צוות המעבדה לצד מאמרים ממרכזים מובילים בארה"ב ובאירופה. עבודתנו מתמקדת בשיפור הידע אודות השפעת ניתוחים בבסיס הגולגולת על התפקוד הפיסי, הנפשי והחברתי של החולים, ובבחינת ההשלכות של שיטות הטיפול הנוכחי (קרינתי וניתוחי) על נושאים הקשורים לאיכות החיים של חולים עם גידולים בבסיס הגולגולת הקדמי, הצידי והמרכזי.
במאמר שמסכם שבע שנות מחקר בנושא, אנו מראים כי איכות החיים ברוב החולים לאחר ניתוחים בבסיס הגולגולת יכולה להיות מסווגת כטובה. גורמים מנבאים שלילים הם: גיל מעל 60, תחלואה נלווית, שימוש ברדיותרפיה וכן ניתוח רחב המערב מספר אזורים בבסיס הגולגולת. למרות זאת, ניתן לצפות לשיפור משמעותי בתפקוד אצל רוב המטופלים, במהלך שנים עשר חודשים לאחר הניתוח.
למרות הידע ההולך וגדל אודות בעיות הקשורות לאיכות החיים באוכלוסיה ייחודית זאת, המגבלה המרכזית כיום היא יכולתנו לגייס מדגם גדול, בעל כוח סטטיסטי מספק על מנת להגיע למסקנות מבוססות ראיות לגבי גורמי הסיכון לפגיעה בתפקוד.
על מנת להתגבר על מגבלה זו, הקמנו השנה מחקר השוואתי רב-מוקדי, המערב מרכזים רפואיים מארבע יבשות, בשבע שפות שונות. מחקר מורכב זה ממחיש את מאמצינו ללמוד כיצד ניתן לשפר את תוחלת החיים של החולים שלנו, ובד בבד לאפשר להם חיים בעלי איכות.
