ריצוף גנומי ובדיקת אקסום – אבחון מתקדם ומחקר מחלות גנטיות ב'איכילוב'

ד"ר חגית בריס-פלדמן, מנהלת המכון הגנטי

פרופ' יובל ירון, מנהל היחידה לאבחון גנטי טרום לידתי

בראשית המאה ה-21 היתה התרגשות רבה בקרב הקהילה הרפואית בעולם לאור פרסום ראשון של רצף הגנום האנושי. לראשונה התגלה הרצף של שלושה מיליארד האותיות המרכיבות את הגנום האנושי ומבוססות על ארבע "אותיות" או בסיסים מהן בנוי הדנ"א: A,C,G,T. הרצף שבו מופיעות אותיות אלה קובע את ההרכב של 20,000 גנים שאחראים ליצור חלבונים שונים הדרושים להתפתחות ותפקוד תקין של גוף האדם.

פרויקט הגנום האנושי עלה כשלושה מיליארד דולר ונמשך כ-15 שנים ובו לקחו קבוצות רבות של חוקרים מרחבי העולם. עם פרסום רצף הגנום האנושי, היה נדמה שעד מהרה נגלה את התפקיד של כל הגנים והחלבונים באדם, אך לא כך היו פני הדברים. אפילו כיום, אחרי שחלפו כמעט שני עשורים, עדיין הידע שלנו על הגנום האנושי די מוגבל. אנחנו מכירים ויכולים להגדיר את התפקיד של כ-20% מהגנים בלבד, כך שעדיין רבה העבודה בדרך להבנת הגנום האנושי כולו.

לשמחתנו, התפתחו טכנולוגיות חדשות שנועדו לסייע לנו ללמוד את תפקידי הגנים השונים. אם בעבר יכולנו לקרוא מקטעי דנ"א באורך של רק כמה מאות בסיסים, הטכנולוגיות החדישות של ריצוף מהדור החדש (next generation sequencing, NGS) מאפשרות לקרוא את הרצף של הגנום האנושי כולו, בבדיקה אחת! טכנולוגיות אלו האיצו את התגליות הגנומיות בצורה חסרת תקדים, אך עדיין עבודה רבה עוד לפנינו.

מכשיר ה-NGS המתקדם ביותר בעולם לריצוף הגנום

על מנת להעמיד את המרכז הרפואי איכילוב–תל אביב בחוד החנית, רכשנו את מכשיר ה-NGS המתקדם ביותר בעולם לריצוף הגנום הקרוי NovaSeq 6000. מכשיר זה מאפשר לקרוא בבדיקה אחת מהירה ובאיכות גבוהה את 20,000 הגנים המקודדים לחלבונים בו זמנית בכ-100 נבדקים.

מבחינה קלינית, אנו מתרכזים בבדיקת רצף האקסום המלא (whole exome sequencing, WES). בדיקה זו כוללת את הרצף של כ-50 מיליון בסיסים המרכיבים את החלקים של הגנום שבהם מתרכזות מרבית המוטציות הגורמות למחלות גנטיות. בעזרת בדיקת האקסום אנו יכולים לפענח את הגורמים לתחלואה באנשים החשודים כלוקים בתסמונת גנטית כגון ילדים עם ליקוי התפתחותי, אוטיזם, מחלות גנטיות של גיל הילדות או הגיל המבוגר ותסמונות סרטן משפחתיות.

עם זיהוי הגורם הגנטי לתחלואה, ניתן במקרים מסוימים להתאים טיפול אישי ואף למנוע לידתם של חולים נוספים באותה משפחה.

בדיקת רצף האקסום אפשרה לזהות את הגורם הגנטי במקרים של מומי מוח קשים בעובר שהובילו להפסקת הריון, בזוגות מסוימים אף פעם אחרי פעם. עם זיהוי הגורם הגנטי אנו יכולים לאפשר להם להביא לעולם ילדים בריאים בעזרת אבחון טרום לידתי בבדיקת סיסי שליה כבר בשבוע 11 להריון, או אף בעזרת אבחון גנטי טרום השרשה (PGD) במסגרת הפריה חוץ גופית (IVF).

התגלית: תסמונת גנטית חדשה לגמרי

טכנולוגיה זו אפשרה לנו גם לאפיין תסמונת גנטית חדשה לגמרי, שלא היתה ידועה עד כה בבני אדם. מדובר בילד עם ליקוי התפתחותי, הפרעה בשרירים, ליקוי שמיעה וראייה. בעזרת ריצוף האקסום, גילינו את הגן החשוד כגורם לתסמונת.

זיהוי גורם גנטי בחולה בודד לא מצביעה בהכרח כי זה אכן גורם המחלה. לצורך ההוכחה, נעזרנו בפלטפורמה שיתופית כלל עולמית הקרויה Gene Matcher – "שדכן הגנים", בעזרתה הצלחנו לאתר עוד שש משפחות מרחבי העולם שבהן ילדים הלוקים בבעיה דומה. הסתבר כי גם אצלם זוהו מוטציות באותו הגן. בשיתוף פעולה עם קבוצת חוקרים מאוסטרליה הוכחנו את המנגנון הביולוגי במודל חיה (דגי זברה) והראינו כי המוטציה בגן פוגמת בהתפתחות מערכת העצבים.

דוגמה זו ממחישה כיצד אנו וקבוצות מחקר נוספות מרחבי העולם מצליחים לפענח את תפקידם של גנים חדשים בבני אדם. במקרה אחר בדיקת האקסום זיהתה גן הגורם למחלת מעי קשה ואפשרה לנו להבין את המנגנון הגורם להתפתחות התסמינים בחולים. יתר על כן, זיהוי המנגנון אפשר התאמת תרופה ששימשה לטיפול במחלות כליה, במודל של "רפואה מותאמת אישית". טיפול זה התאפשר רק הודות להבנה שהבסיס למחלות השונות למעשה דומה. מהלך זה הציל את החיים של אחד החולים ומנע השתלת מעי בחולה אחר. מאז התאמת הטיפול, החולים החלימו ממחלתם, ומלבד קבלת עירוי של התרופה לווריד פעם בשבועיים, הם חיים חיים מלאים ושמחים.

בדיקות הרצף המתקדמות משמשות גם לאבחון גנטי במשפחות הסובלות מסרטן משפחתי. גילוי הגורם הגנטי לסרטן מאפשר להתאים לחולים ולנשאים במשפחה את המעקב המתאים לגילוי מוקדם של המחלה, להפנותם לפרוצדורות כירורגיות מקטינות סיכון, לבדוק בני משפחה בריאים ולדעת מי מהם בסיכון. בני המשפחה הנשאים שנמצאים בסיכון מוגבר לסרטן ייכנסו לתכנית מעקב צמודה לגילוי מוקדם, ואילו בני המשפחה שאינם נשאים חוזרים לסיכון הבסיס באוכלוסיה ואינם זקוקים למעקב קפדני.

האתגר הבא: אפיון הגורמים הגנטיים למחלות שכיחות

לאחר העמקת ההבנה של תפקוד הגנים הממוקמים באקסום, נוכל להמשיך וללמוד על תפקודו של שאר הרצף הגנומי. כל זאת על מנת להבין את חשיבותה של הגנטיקה במחלות רב גורמיות, כגון מחלות לב, סוכרת, אסתמה, יתר לחץ דם ועוד. ההבנה שלנו כיום היא שבמחלות אלו יש מאות גורמים גנטיים, שכל אחד תורם סיכון קטן להתפתחות המחלה. כאשר מספר רב של גורמי סיכון גנטיים חוברים יחד עם גורמי סיכון סביבתיים - המחלה מתפרצת. כיום היכולת שלנו לאפיין גורמים אלה מוגבלת, אך עם הזמן ועם התגליות הגנטיות המצטברות, נוכל גם לאפיין את הגורמים הגנטיים למחלות שכיחות אלה.

אנו שואפים לתת למטופלים שלנו רפואה מותאמת אישית המהווה את עתיד הרפואה. במודל זה מתאימים את הטיפולים הייחודיים למאפיינים הגנטיים הספציפיים של המטופל. ואכן בשנה האחרונה נכנסו לסל הבריאות טכנולוגיות של ריצוף אקסומי ובדיקות של פאנלים רב-גניים לאבחון מחלות גנטיות שונות. חלק מהבדיקות מבוצע במימון ישיר של משרד הבריאות וחלקן במימון קופות החולים, לפי קריטריונים שנקבעו.

לשירות המטופלים במכון הגנטי והגנומי ב"איכילוב" עומד צוות המומחים שלנו הכולל רופאים גנטיקאים מומחים מתחומי רפואה שונים, רופאים מתמחים, וצוות של יועצות גנטיות, ביואינפורמטיקאיות וצוות עובדי מעבדה מיומן מהמעבדה הציטוגנטית, המעבדה המולקולרית והמרכז הגנומי. כל אלה מאפשרים לנו לתת למטופלים שלנו את הרפואה הגנומית המתקדמת בעולם.

בזכות הטכנולוגיה פורצת הדרך לריצוף מהדור החדש שהקמנו במרכז הרפואי תל אביב-איכילוב, אנו יכולים כעת לאבחן מחלות גנטיות רבות. האבחון נערך בבדיקת דם פשוטה לאפיון הרצף הגנטי, כאן במוסדנו, ללא צורך במשלוח בדיקות לחו"ל. היכולת לזהות את הגורם הגנטי למחלת רבות באדם מאפשר פיתוח מהיר ויעיל של טיפול מותאם אישית וחוסכת אבחונים וטיפולים מיותרים.