הטיפול בגידולי מערכת העיכול, GIST

גידולים ברקמת החיבור של מערכת העיכול (Gastro intestinal stromal tumor, GIST) משתייכים לקבוצת גידולים סרטניים הנקראים סרקומות של הרקמות הרכות. המונח "סרקומות" מתייחס לגידולים סרטניים המתפתחים במערכת השלד ברקמות תומכות באיברים שונים בגוף, כגון: רקמת חיבור, שרירי השלד, השריר החלק בדפנות איברים כמו רחם ומעי, השומן, העצבים, כלי הדם, ורקמת העצם או הסחוס. יש לציין כי סוגי סרטן אלו נדירים, ומהווים 1% מכלל הסרטנים, כשבישראל מאובחנים מדי שנה עשרות בודדות של חולים במחלות אלה. שאת משתית מערכת העיכול (שממ"ע), GIST, הינו גידול נדיר המהוה כ-1% מכלל ממאירויות מערכת העיכול. על אף זאת , זהו הגידול השכיח ביותר במערכת העיכול שמקורו ברקמת חיבור. מרבית השאתות מופיעות בקיבה (60%), במעי הדק (30%), ומיעוטן במעי הגס ובחלחולת (5%) או בוושט (5%).

הסיבות להופעת ה- GIST

הסיבה המדויקת להופעת GIST אינה ידועה , אך מדענים גילו שברוב תאי ה GIST קיימת הפרעה אנזימתית, הנגרמת ע"י האנזים טירוזין קינאז, האחראי להעברת אותות בתוך התאים מכיוון קרום התא אל גרעין התא. אנזים זה הוא הגורם לתאים לצמוח ולהתחלק, כשפעילות יתר של אנזים זה עשויה לגרום להתפתחות תאי GIST סרטניים.

הגדרת השאת בוצעה לאחר שבשנת 1983 Mazur ו- Clark מבית החולים היהודי בסנט לואיס, אפיינו גידולים שמקורם ברקמת החיבור של מערכת העיכול ,וגילו שאלו נבדלים מבחינה מבנית ואימונוהיסטוכימית מגידולים ממקור שריר חלק. ב-1998 זיהו Kindblom וחבריו את תאי האב של שממ"ע כתאי Cajal - תאי הקוצב של המעי. מאוחר יותר באותה שנה נמצא בתאי הגידול הפרוטו-אונקוגן c-kit, המקודד ליצירת קולטן ממשפחת הטירוזין קינאזות - KIT . לצורך האבחנה ההיסטולוגית נעזרים כיום בצביעה אימנוהיסטוכימית לחלבון KIT (CD-117) שנמצא ב-95% מהשאתות, ובצביעה ל-CD-34 שנמצא ב-70% מהשאתות. מחקרים גנטיים הראו התמרות הגורמות לפעילות יתר בחלבון KIT ב-90% מהשאתות בהן הקולטן נמצא, רובן באקסון 11. מחקרים מאוחרים יותר גילו בכמחצית מהחולים שלא נמצאה להם פעילות עצמונית של KIT, נוכחות של קולטן נוסף שהראה פעילות עצמונית, אף הוא ממשפחת הטירוזין קינאז. זהו קולטן גורם גדילה ,המופרש מטסיות דם Platelets-derived growth factor receptor alfa - PDGFRA. ההתמרה הגנטית השכיחה בקולטן זה היא באקסון 18. על פי רוב, למטופלים המאובחנים במחלה זו אין היסטוריה משפחתית של המחלה. ישנם מקרים מאד נדירים בהם מספר בני משפחה אובחנו כחולי GIST. כמו כן, אנשים בעלי גידולים שפירים במעטפת מערכת העצבים (neurofibromatosis ) נמצאים בקבוצת סיכון גבוהה יותר מאחרים לפתח GIST. לרוב, גידולים מסוג GIST נפוצים בקרב אנשים מעל גיל 50.

התסמינים

בשלבים הראשונים של גידול מסוג GIST בדרך כלל אין תסמינים, ולרוב המחלה מאובחנת בשלביה היותר מתקדמים. כאשר מופיעים תסמיני המחלה שעיקרם: גוש באזור הבטן ללא כאב או רגישות כלשהי, כאב או אי נוחות באזור הבטן, הקאות, דם בצואה, תחושת עייפות, חום גבוה, אנמיה, יש לפנות לרופא משפחה. יש להדגיש, כמובן, כי תסמינים אלו עלולים להיגרם גם על ידי מצבים שאינם קשורים כלל ל -GIST.

אבחנת המחלה כוללת בדרך כלל בדיקה ראשונית על ידי רופא המשפחה . ייתכן ורופא המשפחה יפנה את המטופל לרופא מומחה נוסף שיבדוק את מצב בריאותו הכללי ויבצע בדיקות דם, ויתכן וישלח אותו לבדיקות נוספות כגון אנדוסקופיה, אולטרא- סאונד, CT , MRI CT,-PET עם FDG או ביופסיה.

את מחלת הסרטן מדרגים על פי תיאור צורת התאים בבדיקה המיקרוסקופית. הדרגה הנקבעת, בשל לעומת לא בשל, נותנת אומדן על מהירות התפתחות הסרטן . דירוג סרקומות של הרקמות הרכות עלול להיות קשה במיוחד כשמדובר בסוגים הפחות נפוצים. דרוג בשל של הגידול הסרטני מעיד על כך שהתאים הסרטניים דומים מאד לתאים נורמליים של הרקמה הרכה, ובדרך כלל גדלים לאט ונוטים פחות להתפשט. דרוג לא בשל של תאי הגידול הסרטני מעיד על כך שהתאים הסרטניים נראים שונים ביותר מהתאים הנורמליים. תאים אלו נוטים לגדול במהירות רבה ולהתפשט לאזורים אחרים.

מונח הבשלות משמש גם לתיאור גודל הגידול הסרטני ומידת התפשטותו מעבר למיקומו המקורי. זיהוי סוג הסרטן ושלב המחלה ,מסייע לרופאים לקבוע מהו הטיפול המתאים ביותר לכל מטופל. שלבי הגידול הסרטני נחלקים לארבעה על פי רוב: שלב מקומי התחלתי, שלב מקומי מתקדם, שלב מקומי-איזורי , ושלב עם פיזור גרורתי. הסרקומה מסווגת לפי גודלה, עומקה ברקמות הרכות, ודרגת בשלותה. כך גם לגבי GIST. דרגת ממאירותו נקבעת בין השאר לפי גודלו ולפי מספר חלוקות התאים הנראות בבדיקה פתולוגית במיקרוסקופ.

טיפול באמצעות Imatinib

הטיפול ב-GIST תלוי במספר גורמים, ביניהם מידת התפשטות הגידול ומצבו הכללי של החולה. טיפול הבחירה בגידול ממוקם הוא כריתה נרחבת של הגידול . גידול מפושט יטופל בגישה סיסטמית, כלומר בתרופה הניתנת דרך הפה או דרך הווריד, שנועדה לחסל את מוקדי הפיזור ואת הגידול הראשוני. לכימותרפיה אין בדרך כלל הצלחה בטיפול במחלה. קרינה עשויה לעיתים להועיל בשליטה מקומית על גרורה מכאיבה.

סוג חדש של תרופה ביולוגית הנקראת Imatinib (imatinib mesylate) הראתה לאחרונה יעילות מרשימה בטיפול ב- GIST, בחולים עם GIST שאינו נתיח. Imatinib הינה תרופה המכילה מולקולה קטנה החוסמת את החלבון טירוזין קינאז וכך מונעת מתאי הגידול לשגשג. בימים אלה מבוצעים מחקרים לצורך בדיקת יעילותו של ה- Imatinib כטיפול מונע לאחר כריתה שלמה של הגידול הראשוני. כמו כן נבדק תפקיד ה- Imatinib כטיפול מכין לפני ניתוח להרחקת הגידול הראשוני. עד לכניסת תרופת ה- Imatinib (Glivec), לא ניתן היה להציע טיפול לחולים עם מחלה מפושטת. הטיפול בקרינה לא הוכח כיעיל, ולא היה בנמצא טיפול כימותרפי שהשיג תגובה.

התרופה פותחה במקור כנגד האנזים bcr-abl - האחראי להתמרה הממאירה בלויקמיה מיאלואידית כרונית, ואז נמצא שהתרופה מעכבת גם את חלבוני טירוזין הקינאז -KIT , ו- PDGFRA המצויים בחולי שממ"ע. ניסיון טיפול בחולי שממ"ע השיג תוצאות מרשימות - למעלה ממחצית החולים השיגו תגובה מדידה, וב-30% נוספים המחלה התייצבה.

שתי עבודות גדולות שנעשו בפאזה III על 746 חולים ו-946 חולים , הראו תגובה מדידה ב-48%, וב-50% במינון של 400 מ"ג בהתאמה. ההישרדות לשנתיים בעבודות אלה הייתה 78% ו- 69% בהתאמה.

עבודה שהתפרסמה לאחרונה בעיתון "הרפואה" מסכמת את הניסיון הישראלי לטיפול ב- GIST כפי שהצטבר במחלקה האונקולוגית במרכז הרפואי תל-אביב.

תוצאות העבודה מצביעות על סבילות טובה ל-Imatinib ועל שיעור תגובה מדידה של 56%. גם חולים שאצלם לא נצפתה תגובה מדידה הרוויחו מהטיפול, ומחלתם התייצבה. הישרדות החולים למשך שנתיים הייתה 83.2%. זמן החציון להישרדות החולים בעבודה זו טרם הושג. שיעור התגובה וההישרדות בעבודה הנוכחית גבוהים מהמתואר, ולא נצפו כלל חולים שהציגו עמידות ראשונית לטיפול. סיבה אפשרית לכך היא קיום מאפיינים אתניים וגנטיים משותפים בקבוצת החולים שהביאו לתגובה טובה יותר, בהשוואה לחולים המתוארים שגויסו מאזורים מגוונים. עם זאת, קבוצת המחקר קטנה מכדי להציג מסקנות חד משמעיות.

טיפול ראשוני

סוגיה נוספת שנידונה לאחרונה בספרות היא שאלת המשך הטיפול לאחר סילוק המחלה הראשונית (טיפול אדג'ובנטי). בשלב זה מתנהלים חמישה מחקרים הבוחנים טיפול אדג'ובנטי. תוצאות ראשוניות בלבד פורסמו לאחרונה בכנס החברה האמריקאית לאונקולוגיה קלינית (שיקגו 2007). עבודה אחת הראתה התקדמות מחלה מוקדמת יותר בחולים שהפסיקו את הטיפול ב- Imatinib לאחר הניתוח. בקבוצה זו, שתי חולות נוספות לחולה שתואר, טופלו ב- Imatinib לאחר סילוק מחלתן הראשונית. במשך 4.5 שנות מעקב אחרי חולה אחת, ו-2 שנות מעקב אחרי החולה השנייה, לא הופיעה הישנות. מניסיוננו עולה כי הטפול האדג'ובנטי הוא חלק חשוב בהמשך הטיפול לאחר סילוק הגידול, וכי הסיכויים להישנות מהירה של המחלה לאחר כריתה מלאה, גבוהים יותר בחולים שאינם מקבלים טיפול כזה.

אחת האפשרויות הטיפוליות בהופעת עמידות לטיפול בimatinib היא העלאת מינון התרופה. במחקר שבוצע על 9 חולים, העלאת המינון מ-400 מ"ג ל-600 מ"ג הביאה להפוגה חלקית בחולה אחד והתייצבות המחלה בשניים נוספים . שני מחקרים מאוחרים יותר, בוצעו על 97 חולים ו-107 חולים, ובדקו העלאת מינון מ-400 מ"ג ל-800 מ"ג. בעבודות אלה הושגה הפוגה חלקית ב-2% וב-6.5% מהחולים בהתאמה, והתייצבות המחלה בכ-31% מהחולים.

במצבים בהם חלק מהגרורות יצאו משליטת imatinib יש הממליצים על כריתת הנגעים שהפסיקו להגיב לטיפול. בקבוצה הנוכחית בוצעה כריתה כירורגית מסוג זה בחולה אחד, ובנוסף הוכפל המינון

ל-800 מ"ג, אך הדבר לא מנע את התקדמות המחלה. בשלב הנוכחי המידע על הצלחת פעולות מסוג זה מבוסס על תיאורי מקרה (case reports) בלבד, ופרסום עבודה מסודרת המסכמת את הניסיון בטיפול בדרך זו ,עשוי לסייע בהערכת יעילותה.

מחקר נוסף בדק קבוצת מחקר שמנתה 600 חולים לאחר ניתוח למטרת ריפוי, בו נכרתו כל מוקדי הגידול. קבוצה זו חולקה לשתי תת-קבוצות; האחת קבלה טיפול ב-imatinib והשניה קבלה אינבו (פלצבו). לאחר שנת טיפול ב-imatinib נמצא כי ב- 97% מהחולים שקיבלו טיפול לאחר הניתוח לא הייתה הישנות של המחלה, לעומת 83% בלבד בקבוצת הביקורת.

לאחרונה נכנס לשימוש מעכב טירוזין קינאז נוסף המעכב את הקולטנים KIT ו - PDGFRA. התרופה Sunitinib, נמצאת כעת בניסוי קליני בפאזה III , והראתה יעילות בהארכת תוחלת החיים ובהארכת הזמן עד להתקדמות המחלה בחולים שגילו עמידות או חוסר סבילות לטיפול ב- imatinib . תרופה זו אף השיגה תגובה טובה יותר מזו שהשיגה העלאת המינון של imatinib. תרופות נוספות כמו RAD001, AMN107 נמצאות כולן בשלבי מחקר קליני.

לסיכום, GIST היא הדוגמה הבולטת ביותר באונקולוגיה בה תרופות מונחות מטרה כמו imatinib מחליפות לחלוטין כימותרפיה וקרינה, שבמקרה זה אינן יעילות. הדור הבא של תרופות אלה יכלול תרופות ממוקדות במספר מטרות ביולוגיות בו-זמנית, להגברת יעילותן וטווח פעילותן.