לתיקון האנמיה חשיבות רבה במניעת התקדמות אי-ספיקת הלב ואי-ספיקת הכליות. היעדר הערנות לחשיבות האנמיה כגורם בהחמרת אי-ספיקת הלב, מחייב שיתוף פעולה נרחב בין הקרדיולוגים והנפרולוגים. באמצעות טיפול באי-ספיקת הכליות ובאי-ספיקת הלב ותיקון האנמיה, ניתן יהיה לשנות את מהלך המחלה

הקדמה

אנמיה נמצאת בערך בקרוב ל-40% מכלל אוכלוסיית החולים הסובלים מאי -ספיקת הלב ומלווה בתמותה גבוהה יותר. בחולי אי ספיקת הלב תורמת האנמיה לירידה בתפקודו הסיסטולי של החדר השמאלי; דרגת אי-ספיקת לב קשה יותר (NYHA-FC); עלייה במספר האשפוזים בגין החמרה באי-ספיקת הלב; ירידה ביכולת לבצע מאמצים; התקדמות אי-ספיקת כליות; שימוש במשתנים במינון גבוה יותר; היפונתרמיה; עלייה בנפח הפלסמה; ירידה בנפח הכדוריות האדומות; וירידה באיכות החיים.

במחקרים מבוקרים ולא מבוקרים, תיקון האנמיה על-ידי אריטרופוייטין במתן תת עורי, ובמקרים מסוימים תוספת ברזל במתן תוך-ורידי, הביאו לשיפור אותם המדדים.

קיים מעגל הרסני בין אי ספיקת הלב (CHF), אי ספיקת כליות (CKI), ואנמיה. החמרה בכל אחד  משלושת המרכיבים עלולה להחמיר את האחרים. התסמונת הכוללת את כל שלושת המרכיבים קרויה "התסמונת הקרדיו-רנלית" (Cardio-Renal Syndrome).

במידה שמחקרים גדולים, מבוקרים וכפולי סמיות יוכיחו את הקשר בין אנמיה, אי-ספיקת לב ואי-ספיקת כליות, הרי שתיקון האנמיה יעכב את התקדמות אי-ספיקת הלב ואי-ספיקת הכליות.

אי-ספיקת לב בקהילה

ככלל, קרוב ל-2% מכלל האוכלוסיה סובלת מאי-ספיקת הלב; מעבר לעשור השביעי קרוב ל-5% מכלל האוכלוסיה סובלת מאי-ספיקת הלב; ומעבר לעשור התשיעי כ-10% מהאוכלוסייה סובלת מאי-ספיקת הלב.

למרות ההתקדמות הרבה בטיפול ובגישה לחולי אי-ספיקת הלב, התמותה השנתית בגברים, על-סמך נתוני מחקר ה-"Framingham", ירדה מ-30% בין השנים 1950-1969, ל-28% בלבד בין השנים 1990-1999. אמנם, חלק ניכר מירידה מאכזבת זו בתמותה, קשור בהיעדר טיפול תרופתי יעיל להפחתת התמותה בחולי אי-ספיקת הלב, אך האם יתכן שישנו גורם נוסף, ממנו אנו מתעלמים, והוא היעדר טיפול והתייחסות לאנמיה, אותה אנו מוצאים בשכיחות גבוהה בחולי אי ספיקת הלב?

הקשר בין אנמיה ואי-ספיקת הלב

אנמיה (המוגדרת בדרכים שונות על ידי חוקרים שונים) נמצאת בכ-9%-61% מכלל חולי אי ספיקת הלב, ובממוצע קרוב ל-40% מחולי אי ספיקת הלב סובלים מאנמיה. אנמיה שכיחה יותר וקשה יותר בקשישים ובמאושפזים לעומת חולי אי ספיקה אמבולטוריים, וכאשר אי ספיקת הלב מלווה באי ספיקת כליות. אנמיה בחולי אי ספיקת הלב מלווה בעלייה במספר האשפוזים ובאשפוזים נשנים בגין החמרה באי-ספיקת הלב ובעלייה בתמותה לעומת חולי אי ספיקת הלב אצלם רמת ההמוגלובין תקינה. אנמיה מהווה גורם סיכון בלתי תלוי להחמרת דרגת אי-ספיקת הלב כאשר משווים אותה למשתנים כגון גיל, מין ותפקוד כלייתי. אנמיה ואי ספיקת כליות תורמות שתיהן, וכל אחת בנפרד, להגדלת התמותה ולצורך בדיאליזה מוקדמת בחולי אי-ספיקת הלב. אנמיה בחולי אי ספיקת הלב מלווה גם בהחמרה בדרגה התפקודית  (NYHA-FC ); היפונתרמיה ; התקדמות מהירה יותר של אי-ספיקת הכליות; ירידה ב-BMI- Index וברמת האלבומין; מלווה בירידה בתצרוכת החמצן; ירידה ביכולת לבצע מאמץ; עליה בלחץ בנימי הריאה (P.C.W.P.) והיפופרפוזיה היקפית.

כיצד אנמיה משפיעה או מחמירה אי-ספיקת לב?

אנמיה גורמת לאיסכמיה היקפית, הגורמת לירידה בלחץ הדם וכתוצאה מכך מופעלת המערכת הסימפטטית ומערכת הרנין-אנגיוטנסין, אלדוסטרון ווזופרסין (תמונה מס' 1). הפעלת מערכות אלו, גורמת לירידה בפרפוזיה הכלייתית וכתוצאה מכך לירידה בלחץ הפרפוזיה הגלומרולרי ובאגירת נתרן ומים. הנפח החוץ-תאי עולה, וכתוצאה מכך נגרמת המודילוציה וירידה ברמת ההמוגלובין. עליה בנפח הפלסמה גורמת להרחבת החדר השמאלי, הגורמת לעליית לחצי המילוי ועליית המתח (Stress), וכתוצאה מכך החדר השמאלי עובר תהליך של היפרטרופיה הגורמת לנזק תאי בלתי-הפיך ולהאצת תהליך האפופטוזיס (מוות תאי מתוכנן). כל אלה, גורמים להתקדמות אי-ספיקת הלב ועל-מנת לפשט את התהליכים, אנמיה עלולה להחמיר את הבצקות וכתוצאה מכך להחמיר את אי-ספיקת הלב.

קיימות דרכים נוספות בהן אנמיה עלולה לגרום לאי-ספיקת לב. היעדר אספקת חמצן תקינה לשריר הלב, הנגרם כתוצאה מירידה ברמת ההמוגלובין בנוכחות עלייה בדופק ועלייה בנפח הפעימה, עלול לגרום לאיסכמיה לבבית וכתוצאה מכך לנמק תאי שריר הלב. בנוסף, כדוריות הדם האדומות מכילות אנטי-אוקסידנטים, ולכן - באופן לא מפתיע - אנמיה מלווה בעלייה במתח האוקסידטיבי (Oxidative Stress),הגורמת לנזק בלתי-הפיך לתאי שריר הלב. נפח החמצן (MVO-2) בזמן מאמץ, נחשב לאחד המדדים המדויקים להערכת תפקודו של החדר השמאלי. בחולי אי-ספיקת הלב, נפח החמצן יורד באופן משמעותי כאשר רמת ההמוגלובין יורדת.

הסיבות לאנמיה באי-ספיקת לב

הסיבה העיקרית לאנמיה בחולי אי-ספיקת הלב, היא אי-ספיקת כליות הנגרמת עקב ירידה בתפוקת הלב, הגורמת לווזוקונטריקציה כלייתית ואיסכמיה כלייתית ממושכת. כתוצאה מכך, נגרם נזק כלייתי המלווה בירידה בייצור אריטרופוייטין בכליות.

עם זאת, לא כל חולי אי-ספיקת הלב סובלים גם מאי-ספיקת כליות. בעבודות שבוצעו בבעלי-חיים הוכח, כי אי-ספיקת לב בלבד עלולה לגרום לאנמיה. נזק לבבי גורם להפרשה מוגברת של ציטוקינים כמו TNF-ALFA, הגורמת לאנמיה באמצעות שלושה מנגנונים: ירידה בייצור אריטרופוייטין; עיכוב פעילותו של האריטרופוייטין במח העצמות; ועיכוב שחרור ברזל מתוך המערכת הרטיקולואנדוטליאלית. מסיבה זו הברזל אינו מגיע למח העצמות לשם ייצור המוגלובין. לאחרונה הוכח, שככל שרמת ה-TNF-ALFA בחולי אי-ספיקת הלב גבוהה יותר, כך רמת ההמוגלובין נמוכה יותר.

חולים רבים הסובלים מאי-ספיקת הלב, משתמשים באספירין הגורם לאיבוד דם כרוני במערכת העיכול. לעיתים, חולי אי-ספיקת הלב מאבדים בשתן חלבון; אריטרופוייטין; ברזל; וטרנספרין.

השימוש בתרופת מקבוצת האנזים המהפך (ACE-I) וחוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין (ARB'S), מעכב ייצור כלייתי של אריטרופוייטין. לבסוף, רק חלק מהאנמיה באי-ספיקת הלב הינה משנית להמודילוציה, אבל במרבית חולי אי-ספיקת הלב, בנוסף לעלייה בנפח הפלסמה, קיימת ירידה בנפח כדוריות הדם האדומות.

השפעת תיקון האנמיה בחולי אי-ספיקת הלב ואי-ספיקת כליות

תיקון האנמיה בחולי אי-ספיקת הלב ואי-ספיקת כליות נבדק במספר עבודות. בעבודה הראשונה טיפלנו במשך מספר חודשים ב-26 חולי אי-ספיקת הלב. החולים שנבחרו להשתתף במחקר היו בדרגה תפקודית III-IV ולא הגיבו היטב לטיפול התרופתי המקובל באי-ספיקת הלב. מטרת המחקר היתה להעלות את רמת ההמוגלובין הממוצעת מעל ל-12 גר %.

הטיפול גרם לשיפור משמעותי בדרגת אי-ספיקת הלב, בהשוואה לתקופה שלפני תיקון האנמיה. החולים טופלו באריטרופוייטין במתן תת-עורי ובברזל במתן תוך-ורידי. תוצאות  הטיפול בתכשירים אלה כללו ירידה משמעותית במספר האשפוזים בגין החמרה באי-ספיקת הלב וירידה משמעותית במינון המשתנים במתןPO  ומתן תוך-ורידי. כאשר נבדקה הפילטרציה הגלומרולרית (GFR) לפי הנוסחה1/Serum Creatininex100 , נמצא שיפור בפילטרציה הגלומרולרית. התפקוד הכלייתי, שירד בערך של 1 מ"ל/דקה/חודש לפני תיקון האנמיה, נשאר יציב לאחר תיקון האנמיה, ואי-ספיקת הלב השתפרה.

במחקר נוסף, רנדומלי ומבוקר, טופלו 32 חולי אי-ספיקת הלב. החולים חולקו לשתי קבוצות. בקבוצה הראשונה נכללו 16 חולים שטופלו באריטרופוייטין במתן תת-עורי וברזל במתן תוך-ורידי במשך מספר חודשים. קבוצת החולים השניה, שכללה 16 חולי אי ספיקת הלב, לא קיבלה טיפול לתיקון האנמיה. בקבוצת המטופלים נצפה שיפור משמעותי בדרגה התפקודית (NYHA-FC ); רמת הקראטנין נשארה ללא שינוי בין תחילת וסיום המחקר; נצפתה ירידה משמעותית במספר האשפוזים בגין החמרה באי ספיקת הלב; ומינון המשתנים לאיזון אי ספיקת הלב ירד באופן משמעותי בקבוצת המטופלים. לעומת זאת, בקבוצת הביקורת היתה החמרה בכל אותם מדדים.

ניסיוננו כעת עומד על קרוב ל -180 חולי אי ספיקת הלב, הכוללים חולים עם ובלי סוכרת ותוצאות הטיפול ותיקון האנמיה דומות בכל קבוצות המטופלים.

כבר בביקור הראשון ובסיום תקופת הטיפול (כאשר רמת ההמוגלובין הגיעה לערך המטרה של 12.5 גר %), התבקשו החולים למלא שאלון איכות חיים (Visual Analogue Scale). בסקאלה זו, 10 הוא המצב הגרוע ביותר ו-0 הוא המצב הטוב ביותר. הניקוד ירד מממוצע של 8.8 לפני תחילת הטיפול לתיקון האנמיה, ל-2.8 לאחר תיקון האנמיה על-ידי ברזל ואריטרופוייטין. תגובה זו בחולי אי-ספיקת הלב איננה אופיינית, שכן - בחולי אי-ספיקת לב בדרגת חומרה קשה, איכות החיים מתדרדרת עם הזמן.

פינוי הקראטנין, שירד בממוצע של 1.1 מל/דקה/חודש בחולי אי ספיקת הלב ללא סכרת לפני תחילת הטיפול ותיקון האנמיה, ירד ל-0.21 מל/דקה/חודש לאחר תיקון האנמיה. בחולי אי ספיקת הלב הסוכרתיים נצפתה ירידה של 1 מל /דקה/חודש לפני תיקון האנמיה ולאחר תיקון האנמיה  + 0.13 מל/דקה/חודש.

תיקון האנמיה בחולי אי ספיקת הלב על-ידי אריטרופוייטין, משפיע על מדדים מטבוליים נוספים. במחקר שנערך במשך שלושה חודשים נמצא שיפור משמעותי ב- MVO-2 וביכולת לעבור מרחק הליכה ארוך יותר ב-6 דקות ( Minute Walk Test6) לאחר תיקון האנמיה, לעומת קבוצת החולים אצלם לא תוקנה האנמיה. בקבוצת המטופלים נמצאו שיפור משמעותי באיכות החיים והחמרה בקבוצת הביקורת. נמצא קשר ליניארי בין רמת ההמוגלובין והשינוי ב-MVO-2.

מדוע אי-ספיקת לב פוגעת בתפקוד הכלייתי?

במספר מחקרים בחולי אי-ספיקת הלב, מצאו שבערך בכמחצית מהחולים היתה רמת קראטנין מעל ל-1.5 מג %. הירידה בפרפוזיה הכלייתית בחולי אי ספיקת הלב, גורמת להפעלת מערכת הרנין - אנגיוטנסין -אלדוסטרון והמערכת הסימפטטית. הפעלת מנגנונים אלה גורמת לאיסכמיה כלייתית ולהשפעות רעילות (Toxic Effects) ברקמת הכליה. כל אותם מנגנונים שהוזכרו, גורמים לנזק גלומרולרי, אינטרסטיציאלי, וטובולרי ובסוף התהליך אף ללפיברוזיס כלייתית ולנזק בלתי-הפיך.

מדוע אי-ספיקת כליות גורמת להחמרה בדרגת אי-ספיקת הלב?

בנוכחות אי-ספיקת כליות עלול להיווצר נזק לבבי במנגנונים שונים. בחולים אורמיים קיימת האצה בתהליך האטרוסקלרוטי, וכתוצאה מכך התקדמות מהירה של התהליך הטרשתי בעורקי הלב ושכיחות גבוהה יותר של אירועים איסכמיים. תהליך טרשתי מואץ בחולי אי-ספיקת כליות הוכח במחקרים בבעלי-חיים ובמחקרים רטרוספקטיביים ופרוספקטיביים בבני אדם.

בחולים הסובלים מאי-ספיקת כליות בדרגה מתקדמת, נמצאים רבדים טרשתיים בדרגת חומרה קשה יותר, לעומת חולים עם אירוע כלילי חריף אבל ללא אי-ספיקת כליןת. בנוסף, התקדמות הטרשת בחולים עם אי-ספיקה כלייתית קשה, מתקדמת במהירות לעומת חולים ללא אי-ספיקה כלייתית. האצת התהליך הטרשתי מתרחשת כבר בשלבים מוקדמים, בחולים הסובלים מאי-ספיקת כליות. אחד המנגנונים האחראים להאצת הטרשת הוא אנגיוגנזיס מואצת בשכבת האדוונטיציה (Adventitial Layer) בכלי הדם הכליליים, הגורם להיווצרות המטומות בתוך כלי הדם הכליליים (Intramural Haematoma) ולשבירת ה-Fibrous Cap של הפלאק הטרשתי.

הסיבות לנזק וסקולרי ולבבי בחולה האורמי

בנוסף לגורמי הסיכון המוכרים באי-ספיקת כליות, כמו: יתר לחץ דם, היפרליפידמיה, סוכרת, עלייה בתנגודת לאינסולין, השמנת יתר ועישון, קיימים גורמי סיכון נוספים המשפיעים על דרגת הנזק הוסקולרי והלבבי כתוצאה מאורמיה. על גורמי הסיכון הנוספים נמנים: אנמיה; עליה בנפח הפלסמה; תת-תזונה; לחצי דם גבוהים - בעיקר במהלך שעות הלילה, פעילות סימפטטית מוגברת מלווה בהפרשה מוגברת של נוראדרנלין, רנין, אנגיוטנסין ואלדוסטרון; תהליך דלקתי; רמה מוגברת בסרום של C-Reactive Protein (CRP); ירידה בפיברינוליזיס; עלייה ברמת PLa בסרום; רמה מוגברת בסרום של B2-Microglobulin; היפרפוספטמיה; עלייה ברמת PTH; ויטמין D ברמות גבוהות; סטרס חמצוני גבוה (Oxidative Stress); עלייה ברמת הציטוקינים ובעיקר בעלייה של TNF-ALFA אינטרלאוקין-6 (IL-6 ) ו-Asymmetric Dimethyl -Arginine (ADMA), מלווה באיבוד ווזודילטציה משנית ל-Nitric Oxide, המשפיע על תאי האנדוטל וגורם לתפקוד לקוי של תאי האנדוטל.

הסיבולת האיסכמית של הלב

כתוצאה מכל אותם גורמים שהוזכרו, נפגעת תגובת הלב לאיסכמיה בחולים עם אי-ספיקת כליות. מסיבה זו, בחולים עם אי-ספיקת כליות בדרגה מתקדמת, שעוברים אוטם שריר הלב, הפרוגנוזה היא גרועה יותר לעומת חולים עם אוטם שריר הלב אצלם התפקוד הכלייתי שמור.

בעכברים אורמיים, קשירת עורק כלילי גורמת לאוטם בטריטוריה גדולה יותר מאשר בעכברים עם תפקוד כלייתי תקין. באי-ספיקת הכליות נמצא מספר אנומליות לבביות. הראשונה היא מחלה מפושטת בכלי הדם הקטנים (Microvessel Disease). ההסבר הוא, שבחולים אורמיים רשת כלי הדם הקפילרית לא מתפתחת ביחס להיפרטלרופיה של שריר הלב, וכתוצאה מכך מתפתחת איסכמיה משנית לאי-התאמה (Mismatch) בין כלי הדם ומסת השריר. עוד נמצא, כי בחולים אורמיים קיימת הפרעה בווזודילטציה וזאת עקב תפקוד לקוי של תאי האנדוטל. אנומליות נוספת היא פעילות סימפטטית מוגברת, במסגרתה מופעלים כמורצפטורים וברורצפטורים בכליה הפגועה, השולחים מסרים להיפותלמוס, הגורמים לפעילות-יתר של המערכת הסימפטטית וכתוצאה מכך להאצת הדופק במנוחה ולהפרעות קצב חדריות. פעילות סימפטטית מוגברת למשך תקופת זמן ממושכת, גורמת להחמרה והתדרדרות אי-ספיקת הלב. כמו כן, בחולים אורמיים קיים ליקוי בפעילות משאבת הסידן בתאי שריר הלב, וכתוצאה מכך הפרעה בהתכווצות.  

המעגל ההרסני

המעגל ההרסני של אי-ספיקת לב, אי-ספיקת כליות ואנמיה - תסמונת לבבית-כלייתית - אנמיה, מופיע באי-ספיקת לב כאשר אי-ספיקת הלב גורמת לאנמיה ואי-ספיקת כליות (תמונה מספר 2).

אי-ספיקת הכליות גורמת להחמרת אי-ספיקת הלב, שעלולה להחמיר את האנמיה ואת אי-ספיקת הכליות, ומעגל הרסני זה חוזר על עצמו. במלים אחרות, כל אחד מהמצבים עלול לגרום או להיגרם על-ידי גורם אחר. אנחנו מציעים לקרוא ליחס גומלין זה תסמונת קרדיו-רנלית-אנמיה:

(The  Cardio-Renal-Anemia Syndrome  - CRA).

החשיבות בהכרת תסמונת זו, היא שאם לא נטפל באנמיה בחולי אי-ספיקת הלב, נתקל - ככל הנראה - בתגובה לא טובה בשימוש בתרופות המתוות לטיפול באי-ספיקת הלב, ולמרות הטיפול התרופתי המקובל, אי-ספיקת הלב ואי-ספיקת הכליות יחמירו. לכן, לתיקון האנמיה חשיבות רבה במניעת התקדמות אי-ספיקת הלב ואי-ספיקת הכליות. תיקון האנמיה, מלווה בטיפול התרופתי המומלץ, יגרום לשימור התפקוד הלבבי והכלייתי ולשיפור באיכות החיים.

התייחסות לאנמיה בין הקרדיולוגים והפנימאים

באיסוף נתונים של 2011 חולים הסובלים מאי-ספיקת לב כרונית מ-"Cleveland Clinic", בין השנים 1999-2001, הוגדרה אנמיה כמצב בו רמת ההמוגלובין היתה נמוכה מ-12 גר % בגברים ונמוכה מ-11 גר %  בנשים; ל-29% מכלל הנבדקים היתה אנמיה, אולם, ברישום האבחנות אנמיה נרשמה רק ב-11% מהחולים שנבדקו על-ידי הפנימאים ורק ב-4.4% מאלו שנבדקו על-ידי הקרדיולוגים. רק 6% מאותם חולים אצלם אובחנה אנמיה עברו בירור, ומתוכם 10% קבלו טיפול לתיקון האנמיה. מסקנת המחברים היתה, שאנמיה בחולי אי-ספיקת הלב איננה מטופלת ובמרבית המקרים לא מתבצע בירור לסיבת האנמיה.

חשיבות שיתוף הפעולה בין הקרדיולוגים והנפרולוגים

היעדר הערנות לחשיבות האנמיה כגורם בהחמרת אי-ספיקת הלב, מחייב שיתוף פעולה נרחב בין הקרדיולוגים והנפרולוגים. יתרון בולט בטיפול משותף בחולים, הוא שחולי אי-ספיקת הלב יטופלו באופן יעיל יותר. מאחר שהקרדיולוגים מחפשים סיבות הפיכות לאי-ספיקת הלב ונטייתם היא למתן טיפול תרופתי במינונים שהוכחו יעילים במחקרים, כמו טיפול בחוסמי בטא, תרופות מקבוצת מעכבי האנזים המהפך (ACE-I)  ותרופות מעכבות הרצפטור לאנגיוטנסין (ARB'S), הרי שניתן באמצעות טיפול, הן באי-ספיקת הכליות ואי-ספיקת הלב ותיקון האנמיה, לשנות את מהלך המחלה.

בעת כתיבת סקירה זו, מתנהלים מחקרים רנדומליים בחולי אי-ספיקת הלב, הבודקים את השפעת הטיפול באריטרופוייטין לעומת קבוצת ביקורת, לגבי מהלך המחלה והפרוגנוזה בחולי אי-ספיקת הלב. תוצאות מחקרים אלו תבהרנה את חשיבות תיקון האנמיה בחולים הסובלים מאי-ספיקת הלב.