מגוון סטנטים משחררי תרופה נמצאים כעת בשימוש, ותוך כך נבדקת יעילותם. אליהם עתידים להצטרף מספר סטנטים חדשניים, ביניהם סטנט ביולוגי וסטנט מתכלה, המביאים שיטות חדשניות לטיפול ולמניעת היצרות חוזרת

הקרדיולוגיה ההתערבותית עברה בשלושת העשורים האחרונים מספר ציוני דרך חשובים, אשר הביאו לכך שהרחבה מלעורית היא היום דרך הטיפול העיקרית לטיפול בהיצרויות וחסימות בעורקים כליליים טרשתיים.

כל אחד מהשלבים הללו בהתפתחות הקרדיולוגיה ההתערבותית הצעיד אותנו צעד חשוב קדימה; איפשר לנו לטפל ביעילות רבה יותר בטרשת הכלילית החסימתית; ולהחזיר מספר גדול של מטופלים לחיים פרודוקטיביים יותר ולאיכות חיים טובה יותר.

בנוסף, ככל שגדלה הבנתנו את התהוות התהליכים החסימתיים בדופן העורק (טרשת ורסטנוזיס), כך גילינו כי תהליכים אלו מאד מורכבים ומסובכים.

כאמור, בשנים האחרונות היינו עדים למספר "מהפכות" בעולם הקרדיולוגיה ההתערבותית: המהפכה הראשונה (שנות ה-70-80), התמקדה בהרחבה של היצרויות סימפטומטיות בעורקים הכליליים באמצעות בלון (אנגיופלסטיה כלילית מלעורית - PTCA).

המהפכה השניה (שנות ה-80-90), הביאה את טכנולוגית השתלת התומכונים (סטנטים). בהשוואה להרחבת היצרות בעורק עם בלון בלבד, השימוש בסטנט שיפר מאוד את התוצאות האנגיוגרפיות המיידיות, תוך הקטנה משמעותית בשיעור הסיבוכים. במקביל, השתלת סטנטים הפחיתה במידת מה, את הצורך בהתערבויות חוזרות עקב היצרות נשנית (רסטנוזיס).  המהפכה השלישית, בעיצומה אנו נמצאים כיום, קשורה בשימוש בסטנטים משחררי תרופה (DES=Drug Eluting Stents), למניעת תופעת הרסטנוזיס. זאת כיוון שלמרות ההפחתה בשיעור תופעת הרסטנוזיס עם השימוש בסטנטים, עדיין כ-15% מהחולים בהם הושתל סטנט רגיל עשוי מתכת (Bare Metal Stents=BMS), יזדקקו להרחבה חוזרת באותו אתר בו הושתל הסטנט, בגלל היצרות נשנית אשר התפתחה בתוך הסטנט (In Stent Restenosis). 

ככלל, העלייה הכלל-עולמית במספר ההתערבויות הכליליות תוך שימוש בסטנטים, הפכה את סוגיית ה-In Stent Restenosis לעקב אכילס של הצנתור הטיפולי. הסטנטים משחררי התרופה אמורים לפתור את בעיית הרסטנוזיס. התרופה המשתחררת מפני השטח של הסטנט אל תוך דופן העורק מדכאת את תהליך ההיצרות החוזרת (רסטנוזיס).

חשוב לציין, כי למרות שהשימוש בסטנטים משחררי תרופה הקטין באופן משמעותי את בעיית ההיצרות הנשנית והצורך בהתערבויות חוזרות - בעיות המאפיינות את הסטנטים הרגילים, שיעורי התמותה והאוטם בשריר הלב לא השתנו והם דומים בסטנטים רגילים ובסטנטים משחררי תרופה.

לאחר הרחבת בלון, קיים סיכוי של כ-30% להיצרות חוזרת (רסטנוזיס) תוך כ-3 חודשים.  התופעה נגרמת משתי סיבות עיקריות: הסיבה הראשונה היא חזרה אלסטית של העורק לקוטרו הקודם טרם ההרחבה והשניה היא שגשוג תאי שריר חלק והפרשת מטריקס חוץ-תאי, ויצירה של שכבת תאים חדשה בין האינטימה לחלל העורק (ניאו-אינטימה). הסטנט המושתל מהווה שלד פנימי לעורק, ומונע רתיעה אלסטית של העורק המורחב ושיבה למימדיו הקודמים. שיעור ההיצרות החוזרת בתוך הסטנט הוא כ-15%- 20% בלבד; התהליך כולו נובע מיצירת ניאו-אינטימה ומגיע לשיאו תוך כ-6 חודשים מהשתלת הסטנט. כל הניסיונות למניעת רסטנוזיס על ידי טיפול  סיסטמי נכשלו (תמונה 1, תמונה 2).

פריצת דרך בטיפול הצנתורי נעשתה עם כניסתו לשימוש של הסטנט משחרר התרופה (DES). התרופה המשתחררת מפני שטח הסטנט אל תוך דופן העורק, מעכבת את שגשוג תאי השריר החלק ואת נפח שכבת הניאואינטימה הגורמת לרסטנוזיס בתוך הסטנט.

לסטנט משחרר התרופה שלושה מרכיבים: שלד הסטנט המתכתי; ציפוי פולימרי; ותרופה הכלואה בתוך הציפוי והמשתחררת ממנו בהדרגה. קצב שחרור התרופה מהסטנט לדופן העורק תלוי בסוג הפולימר, וביחסי הגומלין בין התכונות הכימיות של התרופה, הפולימר, הדם ורקמת דופן העורק.

בסקירה הנוכחית אסכם בקצרה את המאפיינים של הסטנטים משחררי התרופה הקיימים היום בשימוש בשוק הישראלי, וגם אתאר את הסטנטים אשר עומדים להכנס לשימוש ואשר נתוודע אליהם בעתיד הקרוב.

סטנט ה"סייפר" - Cypher stent

הסייפר כולל 3 מרכיבים חשובים: סטנט מתכת עשוי פלדת אל-חלד; פולימר בלתי-מתכלה המצפה את רשת המתכת; ותרופה הכלואה בתוך הפולימר. לסטנט מבנה של "תאים סגורים" (Closed cell design), המאפשר פיזור הומוגני של התרופה אל תוך דופן העורק. התרופה המופרשת היא סירולימוס (הידועה גם בשם ראפאמיצין). התרופה מעכבת את מחזור חלוקת התא בסוף שלב G1. עצירת מחזור חלוקת התא בסוף שלב G1 מגדירה את התרופה כציטוסטטית ולא ציטוטוקסית.

לתרופה השפעה כפולה: אנטיפרוליפרטיבית - דיכוי שגשוג תאי שריר חלק; ואנטי-אינפלמטורית - דיכוי לימפוציטים מסוג T המשתתפים בתהליך הדלקתי, שהוא מרכיב חשוב בתהליכי טרשת והיצרות נשנית.

הפולימר העוטף את מתכת הסטנט הוא פולימר בלתי מתכלה. הפולימר מיוחד בכך שהוא כולל 2 שכבות: שכבה של תערובת תרופה עם פולימר, ושכבת פולימר דקיקה נוספת המכסה את הראשונה ומאפשרת שחרור הדרגתי ואיטי יותר של התרופה. רובה של התרופה משתחרר מהסטנט במהלך 30 יום לאחר ההשתלה.

הסטנט "סייפר" הביא לירידה דרמטית ביותר בשיעור ההיצרות הנשנית והאירועים הקליניים הנגזרים מכך, אך לא לשינוי בתוחלת החיים של החולים.

במחקר ה-"ARTS I", נערכה השוואה בין טיפול מלעורי עם השתלת סטנטים (BMS), לעומת ניתוח מעקפים, בחולים עם מחלה כלילית רב-כלית (בשני עורקים כליליים או יותר). המחקר הוכיח, כי אין הבדל בתוחלת החיים בין שתי השיטות הטיפוליות, להוציא חולים סוכרתיים בהם הטיפול הניתוחי עדיף. חיסרון הטיפול המלעורי היה בשכיחות הגבוהה של היצרות נשנית בתוך הסטנט, המצריכה התערבויות חוזרות. בעקבות הצלחת ה"סייפר" בהפחתת היצרות חוזרת, נערכה השוואה בין צנתור טיפולי עם השתלת סטנטים מסוג סייפר, ובין התוצאות ההיסטוריות של ניתוח מעקפים. מחקר ה-" ARTS II" בדק השתלת "סייפר" בחולים עם מחלה כלילית רב-כלית, בהשוואה היסטורית לזרוע ה-CABG וזרוע סטנט מתכת שאינו מפריש תרופה ממחקר ה-"ARTS I". במחקר רב-מרכזי זה (45 מרכזים), טופלו 607 חולים עם מחלה רב-כלית. בכל החולים הושתלו לפחות שני סטנטים מסוג "סייפר" והחולים טופלו בפלויקס ל-6 חודשים ובאספירין לטווח ארוך. חשוב לציין, כי ב-"ARTS II" הפרופיל הסיכוני של החולים (סוכרת, יל"ד, היפרליפדמיה, מספר העורקים החולים ומספר הנגעים) היה גבוה יותר בהשוואה ל-"ARTS I", ושיעור ההצלחה הקליני היה גבוה מאד ללא תמותה סביב ההליכים שבוצעו. למרות הפרופיל הסיכוני הגבוה, שיעור ה-MACCE (Major Adverse Cardiac and Cerebral Events) ב-30 יום, 6 ו-12 חודשים, היה באופן עקבי נמוך יותר במחקר זה מאשר בשתי הזרועות של "ARTS I".  בנוסף, נקודת הקצה המשולבת (Composite Endpoint) של תמותה, אירוע מוחי ואוטם, היתה באופן מובהק נמוכה יותר ב-"ARTS II" בהשוואה לזרוע הניתוחית של "ARTS I" (1%לעומת 2.7%, 0.03 =P).

סטנט "טקסוס" -  Taxus Stent

הטקסוס כולל 3 מרכיבים: סטנט מתכת עשוי פלדת אל-חלד; פולימר בלתי-מתכלה המצפה את רשת המתכת; ותרופה הכלואה בתוך הפולימר. התרופה הנמצאת בתוך הפולימר היא פקליטקסל. זהו חומר המעכב חלוקת תא על-ידי עצירת מחזור חלוקת התא בשלב המיטוזה, ולכן התרופה היא ציטווקסית. כ-50% מהתרופה משתחרר לדופן העורק במשך מספר שבועות, ויתר התרופה נשאר בפולימר לתקופה ארוכה (שנים).

"TAXUS IV" היא העבודה הפרוספקטיבית האקראית הגדולה ביותר, שבדקה יעילות סטנט "טקסוס" בהשוואה לסטנט רגיל. בעבודה רבת-מרכזים זו, השתתפו 1,314 חולים - 652 חולים קיבלו סטנט רגיל שהושתל בנגע בודד, ו-662 חולים קיבלו סטנט "טקסוס" עם שחרור איטי של פקליטקסל, שהושתל בנגע בודד. הצורך בהתערבות בעורק המטרה משנית לאיסכמיה לאחר תשעה חודשים, ירד מ-12% בקבוצת הסטנט הרגיל ל- 4.7% בקבוצת הטקסוס (0.001>P). שיעור ההיצרות האנגיוגרפית ירד מ-26.6% בקבוצת הסטנט הרגיל ל-7.9% בקבוצת הטקסוס (0.001>P).  לא היה הבדל בשיעור התמותה או אוטם בשריר הלב בין שתי הקבוצות (טקסוס 4.7%, רגיל 4.3%) ולא בהיווצרות קריש בתוך הסטנט (טקסוס 0.6%, רגיל 0.8%) לאחר תשעה חודשים. 

סטנט "אנדבור"  - Endeavor Stent

"אנדבור" הינו סטנט משחרר תרופה גמיש, העשוי ממתכת "קובלט-כרום" ובעל מבנה גיאומטרי מרחבי עם מפתחים תאיים (Open Cell Design). לסטנט "אנדבור" יכולת עבירות מצוינת - 98% הצלחה בהשתלת הסטנט במרבית הסדרות, וזאת אף בעורקים מפותלים במיוחד, היות שתרכובת הציפוי איננה פוגמת בתכונות העבירות והגמישות של הסטנט. "אנדבור" משלב 3 תכונות: שלד מתכתי; חומר ציפוי מסוג Phospheryl Choline , המצוי גם על-פני ממברנות ביולוגיות (כולל כדוריות דם אדומות), אשר תפקידו להצמיד את התרופה לסטנט ולווסת את שחרורה לדופן כלי הדם; והתרופה - Zotarolimus (ABT-578), שהינה תכשיר בעל מבנה כימי אנלוגי לסירולימוס, ואשר בתרביות רקמה ובניסיונות חיה הודגמה יעילותה במניעת שגשוג תאי שריר חלק בדופן כלי הדם ומניעת היצרות מחודשת. מינון התרופה על פני הסטנט הינו 10 מיקרוגרם לכל מ"מ אורך של הסטנט.

בסטנט "אנדבור" מתקיים שחרור מהיר יחסית של התרופה מהסטנט, כאשר 90% מהתרופה משתחררת תוך 2-3 ימים. לפיכך, כעבור פרק זמן בן חודש ימים, עובר הסטנט אינטגרציה מלאה לרקמה הווסקולארית אשר בדופן כלי הדם. בשלב זה, הסטנט הינו "עירום" מפולימר או תרופה, נתון שעשוי להיות בעל השלכות מיטביות מבחינת פרופיל הבטיחות של הסטנט לטווח ארוך; הפוטנציאל לגרום לקרישי דם מאוחרים; ולחילופין, הצורך במתן טיפול ארוך טווח בתשלובת תרופתית של נוגדי טסיות. לעומת זאת, ייתכן שפרק הזמן הקצר יחסית בו משתחררת התרופה מעל פני הסטנט, הינו קצר מדי בכדי לעכב באופן יעיל שגשוג התאים בדופן העורק.

נתוני הרסטנוזיס האנגיוגרפי של ה"אנדבור" נחותים ביחס לסטנט "סייפר". עם זאת, קיים פער בין היתרון האנגיוגרפי לנתונים הקליניים, שהינם דומים מאוד בהשוואת שני הסטנטים זה לזה.

נתוני הבטיחות של הסטנט "אנדבור" הינם טובים, במיוחד לנוכח העדר אירועי תרומבוזיס מאוחר בתוך הסטנט, וזאת למרות טיפול בפלויקס למשך 3 חודשים בלבד.

למרות כל האמור לעיל, הסטנטים משחררי התרופה הקיימים כיום, רחוקים מלהיות מושלמים והשימוש בהם כרוך במספר בעיות. כך למשל, יש רושם של שכיחות מוגברת של סיכון להופעת טרומבוזיס מאוחר בתוך הסטנט, דבר המעלה צורך לטיפול נוגד טסיות משולב ארוך טווח; כמו כן, לא מתקיימת מניעה מוחלטת של תופעת הרסטנוזיס. בעיות אלו ואחרות הובילו למחקר ופיתוח אינטנסיבי של סטנטים מדור מתקדם יותר, תוך שימוש בטכנולוגיות חדשות.

בעקבות זאת, בעתיד הקרוב יצטרפו לארסנל הטיפולי שלנו מספר סטנטים חדשים. חלקם יהיו דומים מאד לאלו הקיימים היום ואשר תוארו לעיל, אולם אחדים משלבים טכנולוגיות חדשות לחלוטין ומימוש של רעיונות מקוריים מאד. על חלק מהסטנטים החדשים אפרט בהמשך.

סטנטים העתידים להכנס לשימוש בעתיד הקרוב

סטנט "הילינג" -  Healing Stent

"הילינג" הינו סטנט המשתמש בטכנולוגיה ביו-הנדסית חדישה, למניעה של היצרות חוזרת (רסטנוזיס) ללא שימוש בפולימר או תרופה. הסטנט החדש מאפשר ריפוי מזורז, אך טבעי, של דופן העורק, ובכך בולם את השלבים הראשוניים בתהליך ההיצרות החוזרת.

הסטנט, אשר פותח על ידי חברת "Orbus Neich" , אינו מפריש או נושא תרופה כלשהי, ולמרות זאת, במחקרים קליניים ראשוניים הקטין ה"הילינג" משמעותית את שיעור ההיצרות החוזרת, תוך שהוא מציע יתרון בטיחותי נוסף על-פני סטנטים מפרישי תרופה, בהגנה מפני תרומבוזיס. הסטנט נושא עליו ציפוי של נוגדנים ספציפיים, שתפקידם ללכוד תאי אב אנדותליאליים (Endothelial Progenitor Cells-EPC), אשר נמצאים באופן טבעי בזרם הדם.

תאי האב האנדותליאליים נוצרים בלשד העצם, משם הם עוברים לזרם הדם ומעורבים בתיקון של נזק הנגרם לתאי האנדותל שבדופן העורק וביצירת כלי דם חדשים. תאי האב האנדותליאליים נצמדים אל פני שטח הסטנט, המצופה בנוגדנים ספציפיים בעלי אופייניות גבוהה לאנטיגנים המוצגים על-פני שטח תאי האב. ההתקשרות של תאי האב האנדותליאליים לנוגדנים המצפים את פני שטח הסטנט, יוצרת שכבת תאי אנדותל על-פני הסטנט. תאי האב האנדותליאליים, המצפים עתה את הסטנט, הופכים במהרה לתאי אנדותל בוגרים. תאי האנדותל המצפים עתה את המתכת של הסטנט, מעכבים את התהליכים המתחילים את ההיצרות מחדש ומונעים קרישה.

סטנט "קונור" - Connor Stent

זהו סטנט מהדור השני, אשר עוצב באופן ייחודי למטרת נשיאה ושחרור של תרופות. הסטנט עוצב כך שיוכל לשמש לנשיאת תרופות שונות; להכלה ושחרור של מספר תרופות במקביל; וכל זאת תוך שמירה על גמישות ויכולת עבירות גבוהה.

הסטנט בנוי מסגסוגת של קובלט-כרומיום. סגסוגת זו החליפה את תרכובת פלדת האל-חלד שהיתה בשימוש בדור הראשון של הסטנטים. סגסוגת הקובלט-כרומיום חזקה יותר מהפלדה, ולכן התאפשרה הורדה של עובי חוטי הסטנט (Struts). עובי חוט הסטנט הוא 90 מיקרון בלבד, והוא אחד הנמוכים הקיימים כיום. בתוך סיבי המתכת של הסטנט, מסודרות שורות של חורים. חורים אלה, אשר נקדחו בלייזר, הם החללים המשמשים למאגר הפולימר והתרופה.

הפיזור ההומוגני של החללים על-פני שטח המתכת של הסטנט, ובכל נקודת מגע בין הסטנט לדופן העורק, נשמר ומאפשר פיזור הומוגני של התרופה לתוך דופן העורק. בנוסף, פיזור השקעים מאפשר שחרור מבוקר של תרופות באופן חד-כיווני אל תוך דופן העורק.

שלא כמו בסטנטים הנמצאים בשימוש כיום, הפולימר בסטנט זה הוא פולימר מתכלה, העובר פירוק ביולוגי (Bio-Resorbable). קצב פירוק הפולימר מאפשר את קביעת קצב שחרור התרופה הכלואה בתוכו. הפולימר של ה"קונור" הואPolyactide-co-glycolide  (8515 PLGA) ומכיל 85%  DL-Sactide ו-Glycolide 15%. פולימר זה נמצא בשימוש רפואי נרחב, כמו לדוגמה בחוטי תפירה ניתוחיים.

הציפוי הפולימרי ממוקד אך ורק באזורי השקעים, ולפיכך אינו מגדיל את עובי חוטי הסטנט ואינו נחשף לכוחות מכאניים המופעלים על הסטנט והעלולים לגרום לבקעים בציפוי.

סטנט ה"קונור" נושא ומשחרר פקליטקסול (Pacliaxel), שהוא מטבוליט פעיל של Taxol.  פקליטקסול מעכב את כל פעילות התא התלויה במיקרוטובולים, כולל חלוקה של התא, מיגרציה והפרשה של חומרים, ועל-ידי כך מעכב שגשוג של תאים והיווצרות ניאו-אינטימה. גם בסטנט ה"טקסוס" נעשה שימוש בתרופה זו (תמונה 3).

בשנה הקרובה מתוכננים מחקרים רחבים לבחינת פרופיל הביצועים של סטנט ה"קונור" עם שילובים שונים של תרופות ומול סטנטים משחררי תרופה אחרים.

סטנט המגנזיום המתכלה

סטנט המגנזיום מתכלה ונעלם מדופן העורק לאחר תקופה מוגדרת מראש, לאחר שיסיים למלא את התפקיד החשוב של שלד פנימי בדופן העורק. בנוסף, הסטנט המתכלה יכול לשמש כנשא של תרופה או פקטור ביולוגי (גן, וירוס, פקטורי גדילה וכו'), לשם טיפול מקומי ספציפי באתר ההרחבה בדופן העורק.

הסטנט המתכלה בנוי מסגסוגת של מגנזיום. סטנט כזה מספק יציבות מתכתית לזמן מוגבל ונתון, ונעלם בהדרגה מדופן העורק בתהליך קורוזיה ביולוגי.

הסטנט בנוי מסגסוגת המכילה יותר מ- 90% מגנזיום, וכמויות קטנות של אלומיניום, אבץ, מנגן, וליתיום. האלמנטים המרכיבים את הסטנט מצויים כולם בגוף האדם.

לאחרונה דווח על תוצאות השתלת 23 סטנטים מסגסוגת מגנזיום מתכלה בעורקים פריפריים מוצרים של 20 חולים, עם מעקב של שנה, בניסוי ראשון בבני אדם. ההיצרויות שהורחבו היו כולן בעורקי השוק. הקוטר הממוצע של העורקים שהורחבו היה 2.7 מ"מ, והאורך הממוצע של הלזיות היה 11 מ"מ. תוצאותיו של מחקר קטן זה, העידו כי השתלת סטנט המגנזיום בעורקי הרגליים המוצרים היא אפשרית ובטוחה, עם תוצאה אנגיוגרפית טובה; והראו עדות להעלמות הסטנט מדופן העורק במהלך השנה, ללא סימני רעילות או תופעות לוואי עקב פירוק מסת הסטנט.

מחקר כפול-סמייות רנדומלי נערך עתה, במטרה להשוות את תוצאות השימוש בסטנט המגנזיום לסטנט רגיל בהרחבת היצרויות בעורקי הגפיים במספר גדול יותר של חולים. במקביל, נערך מחקר לבדיקת היעילות והבטיחות של סטנט המגנזיום בהרחבת היצרויות בעורקים הכליליים, לראשונה בבני אדם.

ככלל, טכנולוגיית "הסטנט הנעלם" תאפשר לנו להשתמש בסטנט אשר ימלא את תפקידו המכאני כשלד פנימי התומך בדפנות העורק; מונע פרולפס של רקמה לתוך החלל; מונע Elastic Recoil בעקבות פעולת האנגיופלסטיה; ובאותו זמן משחרר תרופות אל תוך דופן העורק. תרופות אלו ישפיעו על עוצמת וקצב תהליכי ריפוי הנזק במהלך השבועות והחודשים שלאחר האנגיופלסטיה. כ-9 חודשים לאחר השתלתו, ייעלם הסטנט מדופן העורק. היעלמותו של הסטנט תשחרר את העורק מנוכחותו של הגוף הזר; תאפשר הבראה ורגנרציה של האנדותל; ותאפשר תהליכי ריפוי בדופן העורק עקב נסיגת הטרשת, אשר תתרחש כתוצאה מהטיפול הסיסטמי המשלים (סטטינים, מעכבי מע' רנין-אנגיוטנסין, נוגדי טסיות); וגם Positive Remodeling עם הרחבת חלל העורק.