דיכוי חיסוני מינימלי בהשתלות כבד

מאת: פרופ' אורן שבולת, מנהל המכון הגסטרואנטרולוגי, בי"ח איכילוב

הסכנה המרחפת מעל ראשו של כל מושתל אברים הינה סכנת הדחייה הנגרמת על ידי התקפת האיבר המושתל ע"י מערכת החיסון של המקבל. הכבד הוא איבר מיוחד, וחשוף פחות להתקפה ע"י מערכת החיסון לעומת אברים מושתלים אחרים.

הדרך להתמודד עם סכנת הדחייה, היא על ידי דיכוי מערכת החיסון באמצעות תרופות. באופן היסטורי טופלו מושתלי כבד ע"פ ידע שנרכש ממושתלי כליה. הטיפולים התבססו על מינונים גבוהים של תרופות נוגדות דחייה.

השימוש במינונים גבוהים של תרופות נוגדות דחייה, חשף את מושתלי הכבד שלא לצורך לסכנות שונות. בשנים האחרונות עם הרחבת האפשריות הטיפוליות ניתן להתאים בצורה טובה יותר את הדיכוי החיסוני לחולה ולמחלות הרקע שלו ובמיוחד לצמצם את הדיכוי החיסוני למינימום.

במאמר זה נסקור בקצרה מה הן התרופות נוגדות הדחייה הקיימות ומנגנון פעולתן, וכן את המידע החדש המצטבר על הפחתת הדיכוי החיסוני אחרי השתלת כבד.

הבעיה

השימוש בתרופות נוגדות דחייה הביא למהפכה בתחום השתלות הכבד. חלה ירידה משמעותית במקרי הדחייה ועליה משמעותית בהישרדות החולים. אולם, השימוש בתרופות השונות הביא לעליה בסיבוכים כגון עליה ברמות הכולסטרול, יתר לחץ דם, סכרת, וזיהומים. הסיבוך המשמעותי ביותר הוא הפגיעה הכליתית. עבודות שונות הראו ש-10%-25%  ממושתלי הכבד יפתחו אי-ספיקת כליות כרונית ויזדקקו לדיאליזה.

התפתחות אי-ספיקת כליות מעלה את הסיכוי למוות בחולה מושתל כבד פי ארבע. משפחת התרופות העיקרית הגורמת לפגיעה כליתית הינה משפחת מעכבי הקלצינורין (Calcineurin Inhibitors-CNI). התחלת השימוש בתרופות אלה בסוף שנות ה-70 הצעיד את תחום השתלות האברים קדימה, והביא לראשונה לאפשרות של הישרדות ממושכת אחרי השתלת אברים. עד היום הן מהוות את אבן הבסיס בהשתלות.

אולם, עם השנים התברר חלקן של תרופות אלה בפגיעה הכליתית אחרי השתלת כבד.

כיום, מושקע מאמץ גדול בתכנון הטיפול נוגד הדחייה בצורה מותאמת לחולה. המטרה היא להגיע לטיפול מינימלי בנוגדי דחייה באופן שימנע סיבוכים אך לא יגרום לדחייה. לצורך כך, יש להבין את מנגנוני הפעולה והסיבוכים הצפויים מהתרופות נוגדות הדחייה הקיימות.

תרופות נוגדות דחייה

אסטרטגיות ופרוטוקולים לדיכוי חיסוני במושתלי כבד

מרבית מושתלי הכבד מקבלים כיום בעת ההשתלה מינון גבוה של פרדניזון ביחד עם חוסמי קלצינורין. במרכזי השתלה שונים משתמשים בעיקר בטקרולימוס (פרוגרף). השימוש בציקלוספורין כמעט ופסק למעט חולים שקיבלו תרופה זו להשתלה וממשיכים לקבל אותה גם היום. השימוש באזתיופרין ו-6-מרקפטופורין במושתלי כבד, גם הוא איננו נפוץ והוחלף במיקופנולט (סלספט).

לאחר ההשתלה, מתבצעת גמילה איטית מסטרואידים ע"פ מספר חודשים. אחרי כחצי שנה מההשתלה, הטיפול המקובל הוא בתרופה אחת בלבד (מעכב קלצינורין-פרוגרף), או שילוב של פרוגרף ואנטי-מטבוליט (סלספט). ישנן קבוצות חולים שונות שממשיכות לקבל סטרואידים במינון נמוך לאורך זמן רב. במקרים נדירים נהוגים פרוטוקולים ללא סטרואידים כלל.

אסטרטגיות ופרוטוקולים להורדת הדיכוי החיסוני

מרבית הנסיונות להורדת הדיכוי החיסוני מתמקדים במעכבי קלצינורין. קיימים 3 פרוטוקולים:

1. עיכוב מתן התרופה למספר ימים אחרי ההשתלה. 
   
2. התחלת התרופה מייד בהשתלה והורדת מינון לאחר פרק זמן. 
   
3. התחלת התרופה בהשתלה והפסקתה או החלפתה לאחר פרק זמן.

עיכוב התחלת הטיפול במעכבי קלצינורין:

בפרוטוקול זה לא נותנים מעכבי קלצינורין בהשתלה ועד 3-4 ימים אחרי ההשתלה. ע"מ למנוע דחייה חריפה, יש לתת בתקופה הזאת טיפול נוגד דחייה חזק. את הדיכוי החיסוני החזק משיגים באמצעות נוגדנים בשילוב עם סטרואידים ומיקופנולט. מתחילים מעכבי קלצינורין מספר ימים אחרי ההשתלה. הראו שבקבוצות שבהם עיכבו מתן מעכבי קלצינורין לא היה הבדל בשכיחות הדחיה או בפגיעה בכבד המושתל אך הייתה ירידה בפגיעה הכליתית. זהו ממצא מפתיע מכיוון שהעיכוב היה של ימים בודדים בלבד. העבודות הללו מראות שהכליה חשופה לפגיעה בתקופה המיידית אחרי ההשתלה ושהנזק הנגרם יכול להיות כרוני, בעיקר אם יש כבר פגיעה כליתית לפני ההשתלה. במקומות רבים אימצו פרוטוקול טיפולי זה, הכולל נוגדן במהלך ההשתלה, סטרואידים, סלספט ודחיית התחלת השימוש במעכב קלצינורין במספר ימים. פרוטוקולים אלה מקובלים בעיקר בחולים המגיעים להשתלה עם פגיעה כליתית ראשונית או בחולים המגיעים להשתלה במצב קשה, וזאת מכיוון שהוכח שחולים אלה חשופים יותר לנזק כליתי.

הורדת מינון מעכבי קלצינורין:

שיטה אחרת להורדת הדיכוי החיסוני היא הורדת המינון של מעכבי קלצינורין והוספת סלספט או מעכבי mTOR.  מחקרים הראו שהורדת חוסמי קלצינורין ב-50% ביחד עם הוספת סלספט הביאו לשיפור בתפקודי כליה ללא עליה בשכיחות ארועי הדחיה. למרבה הצער לאחרונה פורסמו מספר עבודות שהראו שהורדה של מינון מעכבי קלצינורין לאחר שנזק כליתי כבר התפתח, אינה מביאה לשיפור בתפקודי כליה. 

הפסקת טיפול במעכבי קלצינורין:

גישה שלישית ניסתה הפסקת מעכבי קלצינורין והחלפתם בסלספט. הפסקת חוסמי קלצינורין גרמה לשיפור בתפקודי כליה אך הייתה עליה בארועי דחיה. במחקרים שונים ניסו הפסקת מעכבי קלצינורין והחלפתם במעכבי mTOR זמן רב אחרי ההשתלה (מספר שנים)או זמן קצר אחרי השתלה (מספר חודשים). למרות שהיה שיפור ראשוני בתפקודי כליה, הוא לרוב לא נישמר והייתה עליה ניכרת בארועי הדחייה. ניסיון שני היה לתת מעכבי mTOR בתור תרופה ראשונה. היה שיפור בתפקוד הכלייתי אך כ-50% מהחולים פיתחו ארועי דחייה. 

העתיד

עלינו לפתח בדיקות שיעזרו לנו לזהות מראש חולים שבהם קיים סיכון גבוה לפגיעה כליתית אחרי השתלה. כך נוכל להחליט באילו חולים להפחית את הטיפול במעכבי קלצינורין לפני שמתפתח נזק כליתי.

עד שיהיו בידנו בדיקות כאלה, ראוי לנסות ולדרג, מי מהחולים הם בסיכון גבוה לפגיעה כליתית ובאותם חולים להשהות את הטיפול במעכבי קלצינורין.

יש לעקוב באופן קפדני אחרי תפקודי כליות והפרשת חלבון בשתן ולפעמים לשקול ביופסית כליה. על סמך הבדיקות האלו, ניתן להחליט באופן מושכל על שינוי או החלפת הטיפול התרופתי.

לסיכום

תרופות מדכאות חיסון ממשפחת מעכבי הקלצינורין מהוות את אבן הבסיס לטיפול במושתלי כבד אולם גורמות לנזק כליתי. כאשר דנים בדיכוי חיסוני מינימלי, הכוונה היא לשינוי במינון תרופות אלה.

תפקוד כלייתי שמור במושתלי כבד, משפר את הישרדות החולה והכבד המושתל, ולכן פותחו פרוטוקולים להפחתת הדיכוי החיסוני במעכבי קלצינורין. הפרוטוקולים כוללים עיכוב, הפחתה והפסקת הטיפול בתרופות אלה עם השריית דיכוי חיסוני חזק באמצעות נוגדן בעת ההשתלה ותוספת תרופות כגון סלספט ומעכבי mTOR.

טיפול ללא מעכבי קלצינורין, הכולל רק סטרואידים וסלספט חושף החולים לסכנות דחייה ולכן נחשב למסוכן מידי. נראה שיש מקום לגישה אידיווידואלית שבה התפקוד הכליתי לפני ואחרי ההשתלה מהווה מרכיב חשוב בהחלטה.

בחולים עם הפרעה כליתית לפני ההשתלה, הטיפול המועדף כולל עיכוב התחלת הטיפול במעכבי קלצינורין למספר ימים, ביחד עם טיפול נוגד דחייה חזק הכולל נוגדן.

יש לציין, שטיפול הכולל נוגדן כרוך בסיבוכים זיהומיים שונים ולכן אינו מומלץ לכל החולים. למרות שחלק מהמחקרים שבדקו הפחתת או החלפת מעכבי קלצינורין הראו שיפור בתפקוד הכליה, הרי שברובם הייתה עליה בשכיחות הדחיה.

נדרשים מחקרים נוספים שיעזרו בתכנון פרוטוקולים עם דגש על שיפור כליתי תוך מניעת דחייה והפחתת תופעות לוואי. נכון להיום, לא נמצא עדיין "פרוטוקול הזהב", אך בעתיד יהיו בידנו בדיקות מיוחדות ותרופות חדשות שיאפשרו לנו לתכנן פרוטוקולים אישיים כחלק מגישה כוללת של טיפול מותאם לחולה.