ההשפעה הפליאוטרופית של הסטטינים

מאת: פרופ' שמואל בנאי, מנהל היחידה לקרדיולוגיה התערבותית

לסטטינים אפקטים חיוביים רבים מעבר להפחתה המתקבלת מעצם הורדת ערכי הכולסטרול, וביניהם השפעה מיטיבה על תהליכים אינפלמטוריים, פרוליפרטיביים וטרומבוטיים פתולוגיים. אולם, מחקרים טרם הוכיחו מעל לכל ספק את יעילותם בכל הקשור להקטנת שכיחות אירועים קרדיו-וסקולריים.

השפעה פליאוטרופית של תרופה, משמעה פעילות אחרת מהפעילות הספציפית שהתרופה פותחה ותוכננה בעבורה. פעילות זו יכולה להיות קשורה, או לא קשורה לחלוטין, למנגנון הפעולה המוכר של התרופה, והיא בדרך-כלל בלתי-צפויה.
השפעה פליאוטרופית עלולה להיות בלתי רצויה, דוגמת תופעות לוואי או רעילות; יכולה להיות נייטרלית, או עשויה להיות מועילה - כמו במקרה של הסטטינים.
לתרופות המעכבות את הציר רנין-אנגיוטנסין, דוגמת מעכבי האנזים המהפך (ACE) וחוסמי הרצפטור לאנגיוטנסין (ARB), יש השפעה מגינה על דופן העורקים, מעבר להשפעה המוכרת שלהן על הורדת לחץ הדם.
ההשפעה הפליאוטרופית של משפחת תרופות זו, גורמת להפחתת עקה חמצונית; לייצור רדיקלים חופשיים של חמצן בדופן העורק ולשיפור תפקודו של האנדותל; להפחתת חמצון של LDL בדופן העורק; לדיכוי ביטוי של מולקולות וציטוקינים המשתתפים בהאצת התהליך הטרשתי, כמו VCAM-1,IL-6  ו- MCP-1; ולעיכוב נדידה של מאקרופאגים אל תוך שכבת האינטימה.
ההשפעה הזו שיש למעכבי הציר רנין-אנגיוטנסין על תהליכים פתולוגיים בדופן העורק, תגרום לכך שחולי יתר לחץ דם ואי ספיקת לב אשר יטופלו בתרופות ממשפחת ה-ACE-I וה-ARB, יזכו לשיפור בתוחלת החיים ולהפחתת התחלואה והתמותה, מעבר למה שצפוי היה מעצם איזון לחץ הדם ואי ספיקת הלב.

ההשפעות הנוספות של הסטטינים

ההשפעה הפליאוטרופית של ססטינים איננה קשורה, ככל הנראה, ליכולת הפחתת הכולסטרול ולכושר הדיכוי של HMG-CoA reductase שיש לתרופות אלו. זאת ועוד, חלק מההשפעות הפליאוטרופיות מתרחשות כבר במינון נמוך מאוד של התרופה.
מבחינה היסטורית, ההיפותיזה לפיה סטטינים מורידים שכיחות של אירועים קרדיו-וסקולריים מעבר למה שהיינו מצפים מעצם הפחתת רמות הכולסטרול בדם, הוצעה לראשונה עם פרסום התוצאות של המחקר West of Scotland Coronary Prevention Study Group (WOSCOPS) Trial.
החוקרים מצאו ירידה משמעותית בשכיחות אירועים קרדיו-וסקולריים הקשורים בטיפול התרופתי בפראבסטטין, גם אחרי תקנון לערכי הכולסטרול והטרי-גליצרידים במהלך הטיפול.
תוארו מספר השפעות פליאוטרופיות של סטטינים מעבר להפחתת רמת השומנים בדם: שיפור תפקוד האנדותל; הגברת הזמינות הביולוגית של Nitric Oxide בדופן העורקים; השפעה נוגדת חמצון (אנטי-אוקסידנטית); השפעה נוגדת קרישה (אנטי-טרומבוטית); השפעה נוגדת דלקת (אנטי-אינפלמטורית); ייצוב הרובד הטרשתי; היכולת לעודד גיוס של תאי גזע אנדותליאליים (endothelial progenitor cells); פעילות אימונוסופרסיבית; מניעה של היפרטרופיה של שריר הלב.
חלק גדול מהאפקטים הפליאוטרופיים של סטטינים מתקיימים ללא קשר וללא קורלציה להפחתת ה-LDL, מתרחשים במהירות אחרי מתן התרופה ונעלמים במהירות סמוך להפסקת הטיפול. להלן אפרט בקיצור חלק מהאפקטים הפליאוטרופיים הידועים.

השפעה אנטי-טרומבוטית של סטטינים

טיפול בסטטינים יכול  לגרום להפחתת רגישות ופעילות מנגנון קרישת הדם, קרוב לודאי כתוצאה מהורדת הביטוי של הפקטור הרקמתי (Tissue Factor), המוביל להקטנה בייצור טרומבין.
ביטוי יתר של CD40 Ligand) CD40L), חלבון טראנס-ממברנלי הנמצא על תאים ממערכת החיסון; תאי אנדותל; תאי שריר חלק; מאקרופאגים וטסיות, גורם לאפקט פרו-אינפלמטורי ופרו-טרומבוטי, אשר בחלקו נגרם עקב ביטוי-יתר של הפקטור הרקמתי. ביטוי-יתר של CD40L, המעודד הפעלה של מערכת קרישת הדם, הוא כנראה המנגנון המעודד קרישיות-יתר של הדם ואירועים טרומבוטיים בחולים עם היפרכולסטרולמיה.
ל-Athorvastatin השפעה אנטי-טרומבוטית ישירה, על-ידי כך שהתרופה מדכאת ביטוי של CD40L  של טסיות הדם ובכך מדכאת יצירת טרומבין, וזאת ללא קשר להשפעת התרופה על הורדת הכולסטרול.

השפעה אנטי-אינפלמטורית של סטטינים

סטטינים הוכחו כמפחיתים ייצור של CRP, דרך השפעה ישירה על תאי הכבד בהם נוצר ה-CRP. כל הסטטינים גורמים להפחתה של ערכי ה-CRP בסרום בתוך ימים לאחר תחילת הטיפול, ללא קשר להפחתת ערכי הכולסטרול בדם.
על השאלה - האם אכן קיים אפקט פליאוטרופי לסטטינים מעבר לאפקט הפחתת הכולסטרול, ניסו לענות במטה-אנליזה אשר התפרסמה ב- JACC בשנת 2005.
נבדקו 18 מחקרים קליניים אשר נערכו בין השנים 1966-2004 ואשר בדקו השפעת הורדת LDL על הפחתת אירועים קרדיו-וסקולריים. 5 מחקרים עם שימוש בדיאטה, 3 מחקרים עם סופחי חומצות מרה ו- 10 מחקרים עם סטטינים. סך הכל נכללו באנליזה 81,859 חולים עם מחלה כלילית ו- 70,300 חולים עם אירוע מוחי.  נמצא יחס ישר בין מידת הפחתת הכולסטרול לבין הורדת הסיכון למחלת לב כלילית. היחס הישר מתקיים ללא קשר לדרך הורדת הכולסטרול, בין אם הורדת הכולסטרול הושגה על-ידי טיפול בסטטינים ובין אם היא הושגה על-ידי הטיפולים האחרים.
תוצאות אלו אינן תומכות בקיום השפעה פליאוטרופית של הסטטינים, הן כקבוצה והן באופן פרטני, על הורדה נוספת של הסיכון הקרדיו-וסקולרי מעבר להפחתת הסיכון המתקבלת מעצם הפחתת רמות ה-LDL, במשך מעקב של חמש שנים. כותבי המאמר מסכמים, כי למרות העדויות המצטברות לאחרונה אשר מרמזות על השפעות אנטי-אינפלמטוריות ואימונו-מודולריות וההשפעה המיטיבה של הסטטינים על התקדמות מחלות כרוניות כמו סוכרת ודלקת מפרקים ראומטית, הנתונים במחקר זה אינם תומכים בקיום חשיבות קלינית להשפעות אלו, אם אכן הן קיימות. ולכן, יש להתרכז בהשגה יעילה של  יעד הפחתת ערכי ה- LDL לערכי המטרה. במאמר המערכת באותו עיתון, אומר העורך כי השאלה החשובה היא לא 'האם השפעה פליאוטרופית קיימת או לא?', אלא 'האם לאפקטים פליאוטרופיים אלה יש משמעות קלינית במניעת מחלות קרדיו-וסקולריות?'.
במאמר מערכת אחר מהעיתון "Circulation", טוען הכותב שהאפקט הפליאוטרופי של סטטינים הוא מיתוס וכי כל עוד אין הוכחות ממחקרים מבוקרים להשפעה הקלינית המיטיבה בהורדת אירועים קרדיו-וסקולריים, עלינו להתמקד במאמצים להשיג ערכיLDL  נמוכים, כפי שמומלץ על-ידי ניירות העמדה של האיגודים הלאומיים.

מסקנות

לסיכום, ניתן לקבוע כי לסטטינים אפקטים נוספים מעבר להורדת הכולסטרול, אשר הוכחו במספר רב של מחקרים. אפקטים אלה יכולים, באופן תיאורטי, להיות בעלי השפעה מיטיבה על תהליכים אינפלמטוריים, פרוליפרטיביים וטרומבוטיים פתולוגיים, הן בדפנות העורקים והן ברקמות אחרות. אולם, כל עוד לא יוכח במחקרים מבוקרים וכפולי-סמיות כי תכונות אלו של הסטטינים אכן מתורגמות להקטנה של שכיחות הופעת אירועים קרדיו-וסקולריים מעבר להפחתה המתקבלת מעצם הורדת ערכי הכולסטרול, הויכוח על החשיבות הקלינית של ההשפעה הפליאוטרופית של סטטינים יימשך.